舒芬太尼對腫瘤患者免疫功能的影響

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(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫院麻醉科)

·文獻綜述·

舒芬太尼對腫瘤患者免疫功能的影響

陳琴1，楊金鳳2*

(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫院麻醉科)

手術創傷以及麻醉過程均抑制患者的免疫功能，并在一定程度上影響其預后和轉歸。舒芬太尼作為在一種手術創傷以及麻醉過程中被廣泛使用的強效鎮痛藥，在一定程度上也影響了患者的免疫功能。本文簡述了舒芬太尼的基本概況，并從與其他鎮痛藥的藥效比較、給藥途徑和復合用藥與否等三方面綜述了舒芬太尼對患者免疫功能的影響。

舒芬太尼； 腫瘤； 免疫功能

目前，世界范圍內的多發病和常見病非惡性腫瘤莫屬，其發病率和死亡率一直居高不下，是很多臨床工作者棘手的問題。惡性腫瘤患者免疫功能普遍低下，外科手術是早中期癌癥患者的主要治療方式。但是手術創傷以及麻醉過程都可能進一步抑制患者的免疫功能，并在一定程度上影響其預后和轉歸[1]。研究表明，手術創傷以及麻醉過程導致的細胞介導免疫功能抑制，是術后腫瘤發生復發、轉移的主要原因[2]。因此，選擇合適、有效的藥物調整機體的應激反應，減輕手術創傷和麻醉引起的免疫抑制作用至關重要。舒芬太尼作為一種強效鎮痛藥，對手術創傷引起的應激反應，在圍手術期與術后鎮痛和晚期癌癥患者的鎮痛治療中具有舉足輕重的作用。本文就目前臨床上較為常用的阿片類鎮痛制劑——舒芬太尼(sulfentanil)對腫瘤患者的免疫功能的影響進行綜述。

1 舒芬太尼的概況

舒芬太尼是1974年合成的芬太尼的衍生物，屬于苯基哌啶類，是一種阿片μ受體激動藥[3]。其化學名為N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺，分子式為C22H30N2O2S·C6H8O7,其化學結構如圖1所示。

圖1 舒芬太尼的化學結構

與芬太尼相比，舒芬太尼是一種脂溶性高、血漿蛋白結合率高、給藥途徑廣、毒性作用低和安全范圍廣的強效鎮痛藥(約為芬太尼的5～10倍)。此外，它對心血管系統和血流動力學的影響較小，能夠較好地抑制氣管插管和手術中刺激所導致的應激反應和呼吸抑制等不良反應，并且藥效快，蘇醒快[4]。

2 舒芬太尼對免疫功能的影響

2.1舒芬太尼與其他鎮痛藥對患者免疫功能影響的比較舒芬太尼可抑制細胞免疫功能。阿片受體不但存在于中樞神經系統，亦大量分布于免疫細胞，包括淋巴細胞、NK細胞及巨噬細胞等。大量文獻研究證實，阿片類藥物即可通過作用于免疫細胞表面的μ受體直接抑制免疫系統，又可通過中樞神經系統的μ受體激活下丘腦—垂體—腎上腺皮質系統及交感神經—腎上腺髓質系統，促使糖皮質激素和兒茶酚胺釋放，從而抑制細胞免疫功能。

邢玉英等[5]對比研究了芬太尼、舒芬太尼以及瑞芬太尼3種藥物，發現3組藥物在術后的CD3+細胞、CD4+細胞百分率和CD4+/CD8+細胞均降低，表明3種阿片類藥物均可抑制細胞免疫功能。但是，舒芬太尼的使用對食管癌患者術后IL-2、IL-10的分泌無明顯影響，而使用芬太尼及瑞芬太尼的患者術后血液中IL-2濃度降低，IL-10濃度升高。趙鵬等[6]研究了舒芬太尼對宮頸癌患者細胞免疫功能的影響，發現使用芬太尼患者在術后1天血液中的CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/CD8+細胞和IL-2的下降趨勢以及IL-10的上調趨勢明顯高于使用舒芬太尼。黃月球等[7]研究也表明，舒芬太尼硬膜外超前鎮痛應用于乳腺癌改良根治術患者能取得較好的鎮痛效果，并且CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、IL-2、IL-6、IL-10在術后不同時間點差異沒有統計學意義，而對照組術后24 h相對于術后0.5 h，CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、IL-2明顯減少，IL-6、IL-10顯著增加。同樣的，在Schneemilch等[8]對不同麻醉藥對健康人免疫細胞增殖能力以及釋放細胞因子能力的研究中也得到了相同的結論：舒芬太尼對患者免疫功能的影響更為輕微，而且能抑制患者的術后應激反應。

在細胞免疫中起主要作用的是T淋巴細胞亞群：CD3+細胞是介導T細胞受體信號轉導的關鍵因子，參與T細胞活化信號轉導早期階段的重要系列生化反應，CD4+細胞為輔助性T細胞，調節或者協助免疫反應，CD8+細胞可以通過MHCI與抗原直接結合，CD4+/CD8+細胞反應機體的免疫狀態，比值增高常見于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染、變態反應等[9]。另外，很多細胞因子也參與細胞免疫，如白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等。IL-2又名T細胞生長因子(T cell growth factor，TCRF)，是T淋巴細胞分泌的因子，主要由CD4+Th1細胞分泌，具有廣泛生物活性的細胞因子，并且IL-2是調控與活化淋巴細胞穩態起重要作用的細胞因子之一，在調控T細胞免疫應答中起重要作用。它不僅在調控NK細胞、B細胞、單核巨噬細胞和中性粒細胞活化中也起一定作用，而且還參與抗體反應、造血和腫瘤監視作用[10-12]。IL-10是一種重要的免疫性抑制因子，具有很強的抗炎及免疫抑制活性，而且在免疫調節中也起關鍵作用。它可通過抑制CD8+CTL的增殖和細胞毒作用、抑制CD4+Th1細胞分化和細胞因子合成、抑制巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞(antigen-presenting cell，APC)的抗原提呈能力以及抑制腫瘤細胞對NK細胞的敏感性，削弱NK細胞的抗腫瘤作用等機制抑制細胞免疫功能。因此，IL-10對急慢性炎癥反應、自身免疫病、腫瘤和器官移植等許多疾病的發生發展都起著相當的作用[13-14]。

可見，舒芬太尼的使用在一定程度上抑制患者的免疫功能，但是相比其他鎮痛藥，舒芬太尼對患者機體免疫功能的影響更為輕微，對機體應激反應的抑制作用更為明顯，應用于惡性腫瘤患者術中鎮痛，并起到減輕手術及麻醉對患者免疫功能的抑制作用，也更利于患者術后恢復。

2.2舒芬太尼的給藥途徑對患者免疫功能的影響周橋靈等[15]研究表明，同等麻醉深度下，全麻方法影響腹腔鏡結腸癌切除術病人圍手術期的細胞免疫功能；與吸入麻醉和靜吸復合麻醉相比，靜脈注射咪達挫侖、舒芬太尼與維庫溴銨復合麻醉患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞的降低程度最少，提示它對腹腔鏡結腸癌切除術病人圍手術期細胞免疫功能的抑制程度低。

楊現會等[16]研究表明，舒芬太尼的使用方法也影響胸外科腫瘤患者免疫功能。與術后自控靜脈鎮痛方法相比較，術后自控硬膜外鎮痛皮質醇濃度較低，而自然殺傷細胞和細胞因子誘導的殺傷細胞水平卻處于較高水平，提示術后自控硬膜外鎮痛可阻斷傷害性刺激的上傳，誘發過強的應激反應。在較低的應激狀態下，皮質醇上調NK細胞和CIK細胞水平，保護患者的免疫功能。

皮質醇，即氫化可的松，是一種由腎上腺分泌的荷爾蒙，在應付壓力中扮演重要角色，故又被稱為“壓力荷爾蒙”。皮質醇會提高血壓、血糖水平和產生免疫抑制作用。皮質醇作為下丘腦—垂體—腎上腺功能軸的終末產物，其釋放水平與傷害性刺激的傳入有關，是應激反應的敏感指標之一[17-18]。NK細胞是固有免疫系統的重要組成部分，可特異直接殺傷靶細胞，也可分泌細胞因子或趨化因子調節其他免疫細胞的活性，進而激活機體的適應性免疫。NK細胞不僅表現可直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染的靶細胞功能，也可以通過特異性CD8+T細胞的調節適應性免疫應答。因此，NK細胞對腫瘤患者術后減少腫瘤細胞轉移和感染加重有重要意義[19-22]。CIK是一種新型的免疫活性細胞，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優點，已成為腫瘤生物治療的首選方案，研究指出CIK細胞的主要效應細胞是CD3+CD56+T淋巴細胞，活化后可以產生多種細胞因子和趨化因子[23-24]。

由此可知，舒芬太尼的給藥途徑影響患者的免疫功能以及應激反應，靜脈注射舒芬太尼優于吸入和靜吸復合麻醉，而術后自控硬膜外鎮痛優于術后自控靜脈鎮痛。

2.3復合用藥與單獨使用舒芬太尼對患者免疫功能的影響早在2000年，就有研究指出0.2%羅哌卡因聯合0.75 μg/mL舒芬太尼使用，不僅有較好的鎮痛，還可以減少瘙癢、鎮靜、眩暈和尿潴留等副作用。Kaya等[25]對比研究單純0.2%羅哌卡因與聯合0.75 μg/mL舒芬太尼的自控硬膜外鎮痛，結果顯示，加入舒芬太尼明顯減少了藥物消耗容量，降低了鎮痛評分和運動阻滯，尤其在術后早期。研究表明，與舒芬太尼復合使用時，局部麻醉藥的用量可減少40%～50%，并且不影響硬膜外鎮痛效果，這對患者術后早期活動以及減少局麻藥相關不良反應是非常有利的。

最近研究顯示，與麻醉前相比，使用地佐辛復合舒芬太尼與單獨使用舒芬太尼的患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平都降低，而使用地佐辛復合舒芬太尼的患者在術后24 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平明顯恢復，并且術后48 h時NK細胞水平已恢復到麻醉前水平，而單獨使用舒芬太尼的患者仍處于較低水平[26]。因此，地佐辛復合舒芬太尼術后自控靜脈鎮痛比單獨使用舒芬太尼對患者的T淋巴細胞亞群和NK細胞的影響更小，更有利于腫瘤患者術后細胞免疫功能的恢復。

張林忠等[27]指出，氟比洛芬酯聯合舒芬太尼和單純舒芬太尼術后鎮痛都有良好的鎮痛效果，但氟比洛芬酯聯合舒芬太尼在術后48 h與術前食管癌患者靜脈血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及NK細胞(CDl6+、CD56+/CD3-)的變化差異無統計學意義，而使用舒芬太尼的患者靜脈血中CD4+/CD8+、NK細胞術后48 h仍明顯低于術前。胡彥艷等[28]研究表明，舒芬太尼復合氟比洛芬酯的使用可使肺癌患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞活性下降的程度較單獨使用舒芬太尼的輕，以上數據均提示聯合用藥可減輕免疫抑制，更有利于患者的術后恢復。

地佐辛是一種新型阿片受體混合激動—拮抗劑，它既是μ受體拮抗劑，又可對к受體產生激動作用，具有吸收快、分布廣、消除慢、呼吸抑制作用較弱、鎮痛作用強以及臨床不良反應較少的特點[29]。氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎鎮痛藥，是以脂微球為藥物載體，藥物進入體內靶向分布到創傷及腫瘤部位后，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來,在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過抑制環氧化酶阻斷前列腺素合成而發揮鎮痛作用，起到增強阿片類藥物的術后鎮痛效果。

由此可見，兩種藥物聯合應用，不僅可以產生協同作用，互相取長補短，增強鎮痛效能，減少不良反應，起到滿意的鎮靜、鎮痛作用，而且對患者免疫功能的影響更小，更輕微，增加患者的滿意度，提高患者的生活質量。因此，聯合用藥用于惡性腫瘤根治術患者，鎮痛效果可靠，安全性高，免疫功能恢復快。與單獨使用舒芬太尼鎮痛比較，聯合用藥具有明顯的優勢，值得臨床上推廣應用。

綜上所述，隨著藥理特征和藥代學的研究和認識和的深入，近年來，舒芬太尼在臨床上和手術中被廣泛應用。與芬太尼和瑞芬太尼相比較，舒芬太尼具有明顯的優勢：不僅鎮痛效果好，而且對腫瘤患者的免疫功能抑制作用較輕微，患者術后免疫功能恢復較快。但是，它仍然存在一些不足——不良反應較多，如呼吸抑制、呼吸暫停、骨骼肌強直(胸肌強直)、肌陣攣、低血壓、心動過緩、惡心、嘔吐和眩暈、縮瞳和尿潴留，在注射部位偶有瘙癢和疼痛等典型的阿片樣癥狀。因此，在臨床上對其用量與用法就有嚴格的要求。

腫瘤患者術后自控硬膜外鎮痛效果最好，對免疫功能的影響更為輕微。然而，自控硬膜外鎮痛雖然鎮痛效果確切，但受麻醉方法限制，其導管易脫落，不易管理。一旦出現椎管內感染，后果嚴重，且不易早期發現，加上導管保留時間長，容易出現如打折、折斷和硬膜外血腫等其他并發癥，還有發生神經損傷的潛在危險性。因此，自控硬膜外鎮痛的安全性、可靠性以及可行性還有待更進一步的研究。

聯合用藥不但可以增強鎮痛作用，還可以互相協調，取長補短，減少其不良反應。然而，聯合用藥時，藥物之間是怎樣相互協調，通過調節哪些信號通路以及影響哪些反饋機制來減少機體的不良反應，使患者免疫功能快速恢復，這些都有尚待研究。

[1] Page GG.Surgery-induced immunosuppression and postoperative pain management[J].AACN Clin Issues,2005,16(3):302-309.

[2] Snyder GL,Greenberg S.Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence[J].Br J Anaesth,2010,105(2):106-115.

[3] Junttila EK,Karjalainen PK,Ohtonen PP,et al.A comparison of paracervical block with single-shot spinal for labour analgesia in multiparous women:a randomised controlled trial[J].Int J Obstet Anesth,2009,18(1):15-21.

[4] 張寧平,錢金橋.舒芬太尼的藥理學特點及自控鎮痛的應用進展 [J].西南軍醫,2010,12(6):1151-1153.

[5] 邢玉英，馬艷輝.舒芬太尼、瑞芬太尼或芬太尼對食管癌根治術病人細胞免疫功能的影響[J].中華麻醉學雜志,2008,11(28):11.

[6] 趙鵬,潘振祥,張麗，等.舒芬太尼對宮頸癌患者細胞免疫功能的影響[J].中國婦幼保健，2008,23(29):4111-4112.

[7] 黃月球,張明威.乳腺癌改良根治術患者舒芬太尼硬膜外超前鎮痛效果及對免疫功能的影響[J].中國藥師，2013，16(11):1713-1714.

[8] Schneemilch CE,Hacheuberg T,Amorge S,et al.Effects of different anaesthetic agents on immune cell function in vitro[J].Eur J Anacsthesiol,2005,22(8): 616-623.

[9] Dupont G,Demaret J,Venet F,et al.Comparative dose-responses of recombinant human IL-2 and IL-7 on STAT5 phosphorylation in CD4+FOXP3- cells versus regulatory T cells:A whole blood perspective[J].Cytokine,2014,69(1):146-159.

[10] Waldron-Lynch F,Kareclas P,Irons K,et al.Rationale and study design of the Adaptive study of IL-2 dose on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILT1D):a non-randomised,open label,adaptive dose finding trial[J].BMJ Open,2014,4(6):e005559.

[11] Shevach EM.Application of IL-2 therapy to target T regulatory cell function[J].Trends Immunol,2012,33(12):626-632.

[12] Sinuani I,Beberashvili I,Averbukh Z,et al.Role of IL-10 in the progression of kidney disease[J].World J Transplant,2013,3(4):91.

[13] Sabat R,Griitz G,Warszawska K,et al.Biology of interleukin-10[J].Cytokine Growth Factor Rev,2010,21(5):331-344.

[14] Iwasaki Y.Subacute cerebellar ataxia and atrophy developed in a young woman with systemic lupus erythematosus whose cerebrospinal fluid was positive for antineuronal cell antibody[J].Lupus,2012,21(3):324-328.

[15] 周橋靈，梁樺，劉洪珍，等.不同全麻下腹腔鏡結腸癌切除術病人圍術期細胞免疫功能的比較[J].中華麻醉學雜志,2011,31(8):909-912.

[16] 楊現會,董鐵立.不同術后鎮痛方法對胸外科腫瘤患者免疫功能的影響[J].中國醫師進修雜志,2009,32(12):4-6.

[17] Gragnoli C.Hypothesis of the neuroendocrine cortisol pathway gene role in the comorbidity of depression,type 2 diabetes,and metabolic syndrome[J].Appl Clin Genet,2014,7:43-53.

[18] Ayari H.Respective roles of cortisol,aldosterone and angiotensin II during pathophysiology of atherosclerosis[C].Ann Biol Clin (Paris),2013,71(4):381-388.

[19] 李艷,賈寒冰,高碩君,等.NK細胞發育與耐受的研究進展[J].國際免疫學雜志,2013,36(5):351-354.

[20] Beziat V,Traherne JA,Liu LL,et al.Influence of KIR gene copy number on natural kiDer cell education[J].Blood,2013,121(23):4703 -4707.

[21] Vivier E,Tomasello E,Baratin M,et al.Functions of natural killer cells[J].Nat Immunol,2008,9(5):503-510.

[22] Schuch A,Hoh A,Thimme R.The role of natural killer cells and CD8(+) T cells in hepatitis B virus infection[J].Front Immunol,2014,3(5):258.

[23] Pievani A,Borleri G,Pende D,et al.Dual-functional capabilityof CD3+CD56+CIK cells,a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR mediated specific cytotoxieity[J].Blood,201l,118(12):3301 -3310.

[24] Sangiolo D.Cytokine induced killer cells as promising immunotherapy for solid tumors[J].J Cancer,2011,2:363-368.

[25] Kaya T,Buyukkocak U,Basar H,et al.Comparison of epidural ropivacaine 0.2% and ropivacaine 0.2% in combination with sufentanil 0.75 microg mL-1for postcaesarean analgesia[J].Agri,2008,20(4):30-37.

[26] 靳紅緒,李鳳丹,張同軍,等.地佐辛復合舒芬太尼術后自控靜脈鎮痛對腫瘤患者T淋巴細胞亞群和NK細胞水平的影響[J].實用醫學雜志,2013,29(6):982-984.

[27] 張林忠,朱鐳.氟比洛芬酯聯合舒芬太尼術后靜脈鎮痛對食管癌患者淋巴細胞亞群的影響[J].山西醫科大學學報,2009,40(4):356- 359.

[28] 胡彥艷， 秦丹丹， 葉鳳青，等.舒芬太尼復合氟比洛芬酯PCIA對老年肺癌根治術患者細胞免疫功能的影響[J].臨床麻醉學雜志,2013,29(10):963-964.

[29] 耿立成,李麗,馮潔.地佐辛藥理及臨床應用新進展[J].醫學綜述,2012,8(23):4029-4031.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.028

2015-01-12；

2015-03-18

湖南省衛生廳資助項目(201104503).

*通訊作者，E-mail：315977705@qq.com.

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(此文編輯：朱雯霞)