慢性乙型肝炎患者健康全程管理專家意見（三）

肝博士雜志社

慢性乙型肝炎患者健康全程管理專家意見（三）

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22、慢性乙肝治療的目標是什么？

乙肝防治的目標：通過疫苗預防接種，阻斷傳播途徑，積極有效抗病毒治療，最終控制并消除HBV感染。

慢性乙型肝炎治療的目標是最大限度地長期抑制病毒復制，改善和恢復肝功能，減輕肝細胞炎癥壞死和肝纖維化，延緩和減少終末期肝病如失代償性肝硬化、肝細胞癌及其他并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。

所以，目前來講，抗病毒治療是臨床治療慢性乙肝的關鍵，只要有適應證，就應當進行規范的抗病毒治療。

23、為什么說抗病毒治療是慢乙肝治療的關鍵？

乙型肝炎病毒感染人體后疾病的進展，主要由人體的免疫功能狀態和病毒本身的生物特性決定，其他因素如勞累、飲酒和藥物等會加重病情，使病情復雜化。病毒在體內持續復制，激發機體對病毒的免疫反應，導致肝臟受損。如果免疫反應強而有效，有利于病毒清除；如果免疫反應較弱，不能清除病毒，引起炎癥反應，則會導致肝組織反復損傷，纖維組織增生，最終導致肝臟的形態發生改變，形成肝硬化，少許患者甚至發展成肝癌。

因此，病毒持續復制是慢性乙肝疾病進展的根本原因。如果在恰當時機進行抗病毒治療，通過長期抑制病毒復制，可以減少免疫反應對肝臟的損傷，阻止或延緩疾病的進展。

既往研究證據已表明，通過抗病毒治療，可以延緩甚至逆轉肝硬化，減少肝癌，但還不能完全阻止肝癌的發生。

24、什么情況下需要抗病毒治療？

理論上來講，感染HBV后，如果能夠檢測到病毒都是乙肝病毒感染者，都應該抗病毒治療。但是，由于現有抗病毒治療藥物作用局的限性，只能抑制病毒且靶點單一，還達不到徹底清除HBV的效果。在臨床實際工作中也發現，ALT持續正常的患者，抗病毒效果差，且容易出現耐藥。因此，存在持續或反復ALT升高，同時HBV DNA陽性的患者，應該積極抗病毒治療。

抗藥病毒治療的一般適應癥包括：（1）HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）肝生化指標異常，ALT大于2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應小于10倍正常值上限，血清總膽紅素應小于2倍正常值上限；如果ALT小于2倍正常值上限，但肝組織學顯示炎癥壞死或纖維化分級在2級以上。

對持續 HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療。（1）ALT持續正常但年齡較大者（＞40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢或FibroScan等無創性肝纖維化檢查；如果肝組織學顯示炎癥壞死或纖維化程度較重，應積極給予抗病毒治療。如果患者有肝硬化、肝細胞癌等終末期肝病家族史，則更應積極抗病毒治療。（2）對ALT大于正常值上限且年齡＞40歲者，應及時進行抗病毒治療。

但是在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。由于慢性乙型肝炎抗病毒治療情況復雜，專科特性強，建議乙肝患者到正規醫院的專科進行檢測和治療。

25、幾種抗病毒治療藥物都有什么特點？

目前的抗病毒治療藥物可分為兩大類，即干擾素和核苷（酸）類藥物。

干擾素有直接抗病毒和免疫調節雙重作用，遠期療效較好，療程相對固定，但其副作用較突出，需要注射給藥，肝功能失代償和肝衰竭患者禁用。

核苷（酸）類藥物的優點是服用方便，抑制乙肝病毒作用快，不良反應較少，肝功能失代償患者也可以使用；缺點是服用時間長，長期服用可致病毒耐藥變異，盲目停藥使病情加重，停藥復發率高。

拉米夫定抗病毒作用較強，安全性良好，可用于2歲以上兒童，但耐藥率高；阿德福韋酯耐藥率相對不高，但抗病毒作用較弱，對高病毒載量者效果差，長期應用時需注意其潛在的腎毒性風險，要隨訪腎功能指標，對腎功能衰竭或存在潛在腎功能損害的患者尤其要加強監測；替比夫定安全性良好，抗病毒作用較強，但耐藥率偏高，臨床應用中曾有個別病例可能發生橫紋肌溶解、周圍神經炎，應密切監測；恩替卡韋抗病毒作用強，耐藥率低，長期應用安全性好；替諾福韋酯的抗病毒作用強，耐藥率極低，但有骨軟化癥、潛在腎毒性等不良反應。所以，強效低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋酯已成為重要的首選口服抗病毒藥物。

拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯在與患者及家屬充分溝通情況下可用于孕期治療。

26、如何根據病情和藥物特點選擇適合的藥物？

患者具有抗病毒治療適應證時，應根據病情、藥物的安全性、有效性、耐藥性的風險、患者的偏好、治療藥物的可及性等進行綜合分析，選擇合適的治療方案。

（1）有干擾素抗病毒治療指征，患者愿意使用干擾素，而條件允許的情況下，盡可能考慮聚乙二醇干擾素抗病毒治療。

（2）若患者不愿使用干擾素，則可考慮選用核苷（酸）類藥物抗性病毒治療。

（3）患者處于肝功能失代償狀態，如失代償性肝硬化、肝衰竭，選擇核苷（酸）類藥物抗病毒治療。

（4）核苷（酸）類藥物需要長期治療，恩替卡韋、替諾福韋酯的抗病毒活性最高，耐藥性發生率很低，可作為初始治療患者的一線治療藥物，特別是病毒載量高的患者，更應首選。在實際臨床過程中，如果選擇了替比夫定、拉米夫定等容易耐藥的藥物，則應注意隨訪監測，使用優化治療方案，提高療效，降低耐藥。

27、哪些初治患者適宜選用干擾素抗病毒治療?

干擾素同時具有抗病毒和免疫調節的作用，可以提高乙肝病毒e抗原和表面抗原轉陰率,停藥后復發率低。對于初治患者，以下幾種情況適宜選用干擾素抗病毒治療：

（1）相對年輕的患者，計劃在2～3年內有生育要求的患者，希望在較短時間內完成治療的患者。

（2）初次接受抗病毒治療的患者，若ALT水平≥2倍正常值上限，但≤10倍正常值上限（注意排除由藥物，酒精和其他因素所致的ALT升高）；總膽紅素水平≤2倍正常值上限，適宜干擾素治療。

（3）病程短，非母嬰傳播者更適合干擾素治療。

（4）沒有精神分裂癥、甲狀腺病、心臟病、 癲癇、自身免疫病、嚴重神經衰弱、抑郁癥等基礎疾病。

28、干擾素的療效和安全性如何？

現有的干擾素分為普通及Peg（即長效）兩種，Peg干擾素療效優于普通干擾素，應該盡量選擇。干擾素治療方案必須強調個體化，結合患者的年齡、性別、肝臟炎癥程度、乙肝病毒基因型和病毒水平，治療過程中的病毒下降程度等確定劑量和療程。治療前HBV DNA水平、HBsAg水平及治療過程中（12周、24周）的降低幅度對療效有較好的預測作用，總體治療有效率為30%左右。干擾素治療雖然有較多的副作用，但總體來說還是比較安全的，通過按期隨訪可以發現少數嚴重的不良反應，及時調整干擾素的劑量、加用一些針對性措施，可以有效避免危及生命的情況發生，保證按計劃完成治療，從而達到預期效果。

因此，在治療前醫生和患者應充分溝通，討論目前的疾病狀態、進行治療的必要性、可以選擇的治療方案、干擾素治療的療效、治療過程中可能出現的問題及解決辦法、定期隨訪的重要性等，達成一致意見后再開始治療，提高患者的依從性，盡量保證按預定方案進行治療、隨訪，提高療效。

29、如何對待干擾素的不良反應？

（1）治療初期，最常見的是流感樣證候群如發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，服用解熱鎮痛藥，即可減輕癥狀。

（2）外周血中性粒細胞和血小板減少主要發生在開始治療1～3個月以后，前者可用粒細胞集落刺激因子，后者可用巨噬細胞集落刺激因子。中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L，血小板＜30×109/L時，則應停藥。

（3）精神異常主要為抑郁、妄想癥、重度焦慮等。用藥前應評估患者的精神狀況，治療過程中應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應，但對癥狀嚴重者，應及時停用。

（4）誘發自身免疫性疾病如皮疹、甲狀腺疾病、糖尿病、關節炎和紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。有精神分裂癥病史或有血緣關系的家族成員中有精神分裂癥患者的，禁用干擾素。

（5）其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發癥、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，必要時應停藥。

30、通過哪些指標可以預測干擾素的療效？

我們主要通過HBV DNA定量水平的變化和HBeAg、尤其是HBsAg的定量水平變化預測干擾素的療效，治療中的檢測時間點可分別為干擾素治療后的第4、12、24、36、48周。

（1）治療前因素：HBeAg陽性慢性乙肝，抗-HBe血清學轉換的預測因素為病毒載量低（HBV DNA＜2×108IU/ml），血清ALT水平高（＞2～5倍正常值上限），HBV基因型和肝活檢顯示活動性評分高。HBeAg陰性慢性乙肝，還沒有強有力的治療前病毒學應答的預測因素。

（2）治療期間：HBeAg陽性慢性乙肝，在12周時HBV DNA下降至＜20 000 IU/ml，有50%的機會出現抗-HBe血清學轉換。12周時HBsAg水平下降低于1500 IU/ml是出現抗-HBe血清學轉換強有力的預測因素，而在12周時HBsAg水平＞20 000 IU/ml或沒有下降，則隨后出現抗-HBe血清學轉換的機率非常低。在24周時HBeAg水平也可預測抗-HBe血清學轉換。

HBeAg陰性慢性乙肝，在12周時HBV DNA下降至＜20 000 IU/ml，據報道有50%的機會出現持續的治療后應答。在歐洲D基因型的HBeAg陰性患者，HBsAg無下降同時HBV DNA下降幅度＜2 lg IU/ml是無應答的預測因素。

31、干擾素治療效果不好怎么辦？

為了使患者在干擾素治療過程中取得最大獲益，選擇優勢患者十分重要。其中包括年齡、性別、病程、感染途徑、ALT水平、HBV DNA和HBsAg水平等因素。治療過程中應進行包括不良反應和療效指標的監測，治療初期以監測不良反應為主，治療1個月以后應結合療效指標進行監測。

療效監測指標應包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測，應關注這些指標的動態變化。不同患者發生病毒學應答的模式不同，早期應答可出現在治療后3個月之內、延遲應答可出現在治療后6個月，甚至6個月以上。對于未出現早期病毒學應答的患者，應在繼續治療過程中更加嚴密觀察，關注HBV DNA的動態變化，關注是否可能發生延遲應答。對于治療過程中HBV DNA下降，繼續治療時又再次上升1個lg以上，應及時復查，排除檢測誤差者可能提示治療失敗，再考慮是否改變治療方案。

目前的臨床研究結果表明，干擾素治療6個月時，患者的HBV DNA無下降，同時HBsAg、HBeAg也無下降者，繼續單用干擾素治療的療效很差，可以加用阿德福韋酯或替諾福韋酯聯合治療，或停用干擾素，改用核苷（酸）類藥物治療。

32、哪些初治患者適宜選用核苷（酸）類藥物抗病毒治療?

核苷酸類藥的優點是應用方便，每天只需服一片藥；安全性好，很少不良反應，抑制病毒復制的作用很強，能較快改善病情。對于任何有抗病毒適應證的初治患者，原則上均可選擇核苷（酸）類口服藥物，以下幾種情況適宜首先選用核苷（酸）類抗病毒治療：

（1）不適宜使用干擾素治療的患者：①患者存在嚴重的其他疾病；②肝功能失代償、肝衰竭和失代償性肝硬化患者；③肝功能失代償發生的風險較高，總膽紅素升高大于30 umol/L，或ALT、AST大于正常值上限的10倍；④患者不愿接受干擾素治療。

（2）早期肝硬化：這類患者既可用干擾素，亦可用核苷（酸）類抗病毒藥。但由于部分患者對干擾素的耐受性較差，甚至有發生肝功能失代償（誘發肝衰竭）的可能，干擾素治療存在風險，故除非全面評估，慎重權衡利弊，確定哪些早期肝硬化患者比較適合干擾素治療外，其余患者還是使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療更加安全。當然，肝功能失代償期抗病毒治療只能選擇核苷（酸）類藥物。

（3）乙肝患者妊娠期出現肝炎發作，ALT明顯升高，且病毒載量高，必須抗病毒治療，可選核苷（酸）類藥物中的替比夫定或替諾福韋酯，這樣既能控制母親的肝臟炎癥，同時又可通過降低或清除病毒而阻斷母嬰傳播。

33、核苷（酸）類藥物的療效和安全性如何？

核苷（酸）類藥物的療效明確，可以有效抑制HBV復制，長期治療有效的患者，肝臟的炎癥、纖維化程度逐漸減輕，可有效阻止或延緩疾病的進展。臨床研究已觀察到部分早期肝硬化患者中，治療3～5年后，肝硬化逆轉為肝纖維化的現象。而且可應用于治療肝衰竭、失代償性肝硬化患者，長期應用后，患者肝功能可由失代償改善為代償期，可以減少患者肝功能失代償的發生率，穩定病情，大幅度提高患者的生存質量。

核苷（酸）類藥物耐受性良好，可以長期服用，但長期服用要注意幾個問題：腎功能損害、骨密度下降及范可尼綜合征、肌病而引起的肌酸激酶升高、嚴重肝病患者使用發生的乳酸酸中毒、肝脂肪變性等，因此，治療前應評估患者是否存在潛在的風險因素。治療期間須密切監測，每3個月隨訪評估療效及不良反應。

34、核苷（酸）類藥物都有哪些不良反應？

核苷（酸）類藥物的不良反應較少，最常見的不良反應有乏力、暈眩、呼吸道感染樣癥候群、頭痛、腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發、骨質疏松等；較嚴重的不良反應有乳酸性中毒、腎功能損害、嚴重的肌酸激酶（CK）升高、急性胰腺炎、周圍神經炎等。應當在專科醫生處定期隨訪，監測嚴重不良反應的發生，及時進行相應的治療方案調整和處理。核苷（酸）類似物治療效果不好的患者要分三種不同的情況來區別處理。

35、核苷（酸）類似物治療效果不好怎么辦？

（1）有的患者治療初始時，僅僅只有HBV DNA定量高，而ALT正常且無早期肝硬化表現，治療后HBV DNA無明顯下降。對于這類患者一般暫時不需要藥物治療，可以停藥觀察，定期監測病毒定量和ALT。停藥前最好能行肝穿刺肝組織活檢檢查，或行FibroScan等無創肝纖維化檢測，了解肝臟的炎癥及纖維化程度，準確判斷是否需要繼續抗病毒治療。

（2）確實具有抗病毒治療指征而治療效果不好的患者，首先需要尋找原因，排除依從性不好、誤買假藥等情況。若無上述原因，就需要進一步行耐藥基因檢測明確是否出現耐藥。

（3）對于已發生核苷（酸）類藥物耐藥的患者，治療方案的調整思路包括：①單用某種核苷（酸）類似物耐藥的患者，可與無交叉耐藥位點的另一種核苷（酸）類似物聯合，如既往使用的是拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋，也可換用替諾福韋酯；②在沒有干擾素使用禁忌證的情況下，也可采用與干擾素聯合、序貫或者換用的方案進行下一步的抗病毒治療。

（4）優化治療策略可提高核苷（酸）類藥物治療效果：①拉米夫定、替比夫定單藥治療6個月時，患者HBV DNA仍為陽性，可加用阿德福韋酯，提高HBV DNA轉陰率，減少耐藥發生率；②阿德福韋酯單藥治療12個月以上，HBV DNA仍為陽性，可加用拉米夫定、替比夫定，或換用恩替卡韋，可提高HBV DNA轉陰率，減少耐藥發生率。