服用抗乙肝病毒藥物牢記“三個點”

文·王振坤（遼寧錦州市傳染病醫院主任醫師）

服用抗乙肝病毒藥物牢記“三個點”

文·王振坤（遼寧錦州市傳染病醫院主任醫師）

很多慢性乙肝患者都在服用核苷（酸）類抗病毒藥物進行治療，而這類藥物必需長期服用。但是，隨著服藥時間的增加，很可能會誘導乙肝病毒（HBV）發生耐藥變異，導致治療失敗。近年來，肝病專家們提出了一系列優化治療和個體化治療方案。本來這些都是專科醫生應掌握的知識，但因為它的重要性，患者也應當有所了解。具體而言，患者必須要做到牢記三個“點”，并與專科醫生定期溝通，確保治療順利，將抗病毒策略進行到底。

第一個“點”：抗病毒治療的起點

HBV感染者何時開始抗病毒治療？其實這純粹是專科醫生的工作，但由于我國的HBV感染者數量多，情況復雜，醫療環境和條件也不相同，再加上求治心切，有一些非專科醫生便會“好心”指點，或者HBV攜帶者擅自做主，輕率開始抗病毒治療。此外，還有的慢性乙肝臨床癥狀不明顯，患者不加重視，但體內的HBV卻照舊活動，病情會悄然進展。如此，治療起點就出了問題，可能過早亦或過晚。慢性乙肝治療猶如賽跑，起跑點出問題，之后的賽程就不會順利，結果不理想不說，還可能很糟糕，所以把握好治療起點非常重要。

關于抗病毒治療的起點，世界上各國制定的“乙肝治療指南”基本相同。

1、HBeAg陽性慢性乙肝：轉氨酶（ALT）＞2倍正常值上限，即ALT＞2×ULN，我國ALT正常值上限為40單位，也就是說患者的ALT＞80單位，同時，HBV DNA≥105拷貝/毫升。

2、HBeAg陰性慢性乙肝：ALT＞2×ULN，HBV DNA≥104拷貝/毫升。如果沒有達到上述起點標準，自己又強烈要求治療，應當先進行肝臟組織學檢查（肝穿刺），證明肝臟有明顯的炎癥或纖維化，才可進行治療。

3、慢性HBV攜帶者：40歲以下的慢性HBV攜帶者偶爾ALT輕度升高，但HBV DNA水平未能達到治療起點，都不要輕易開始抗病毒治療。40歲以上的慢性HBV攜帶者，特別是男性或有肝癌家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強烈建議做肝組織學檢查，確定其是否需行抗病毒治療，因為這些人HBV DNA水平升高可明顯增加肝癌的發病率。

4、非活動性HBsAg攜帶者：一般不需要抗病毒治療，但監測絕不可少。

第二個“點”：拐點，也叫轉折點

抗病毒治療開始后，H B V DNA水平能不能下降？何時下降？下降多少？這些都可以預測服用這種藥物的遠期療效，以及HBV是否發生了耐藥變異。這里要記住：服用某種抗病毒藥物后，HBV DNA水平下降越快、幅度越大，其遠期療效越好，發生病毒變異的可能性越小。

何時預測？專家們認為，服用拉米夫定到16周、替比夫定到24周、阿德福韋酯到48周時，是合理的療效預測點。如果在這個時間點監測到的HBV DNA水平達到陰性或檢測不到，則可預測服用該藥兩年或更遠期的療效良好。在此期間若病毒變異率很低，則不需要改變原有治療方案，患者可持續服用原有藥物。恩替卡韋和替諾福韋酯因為抗病毒能力強大，病毒變異率低（基因耐藥屏障高，恩替卡韋服用5年病毒變異率僅為1.2%，替諾福韋脂服用8年至今未觀察到病毒變異），只需按一般監測規律進行即可，無須列出合理的療效預測點。

為什么要把拉米夫定的“合理療效預測點”定為服用16周、替比夫定24周、阿德福韋酯48周呢？這是從大量臨床研究中獲得的：拉米夫定所致的病毒變異率較高，它的抗病毒活性又較強，但是如果早期取得了良好效果，病毒變異率并不高，因此其“合理的療效預測點”定為16周，它也是可以接受的初治藥物；阿德福韋酯抗病毒活性發揮較慢，但是它導致的病毒變異率卻較低，所以服用48周是恰當的；同樣的道理，替比夫定所致病毒變異率低于拉米夫定而又高于阿德福韋酯，故服用24周時為“合理的療效預測點”。

我國大多數慢性乙肝患者在初治時選用價格較低的拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定，但它們有的所引起的病毒變異率較高（如拉米夫定和替比夫定），有的抗病毒效果出現較晚，甚至發生原發性無應答（如阿德福韋酯）。而大多數慢性乙肝患者是在醫院外服用藥物，覺得方便安全，認為只要堅持服用下去就不會出現問題。其實，核苷（酸）類藥物的抗病毒活性不同，起效時間也不同，服用后病毒變異率更不同，不定期監測HBV DNA，就不知道HBV在體內是否“老實”或“服輸”了，也不知道它們是否已經“改變策略”（基因變異）。因此，患者除了要進行常規的監測外（一般每1～3個月監測1次），還必需記住“合理的療效預測點”，到時候一定要去醫院檢測HBV DNA，并請醫生幫助分析。

如果在“合理的療效預測點”監測到的HBV DNA水平下降得不理想，甚至沒有下降，則可以預測該藥的遠期療效欠佳，或者可能要發生病毒變異。這時，醫生就要提前改變原有治療方案，更換或加上另一種抗病毒藥治療，實現優化用藥，以期達到理想療效并預防病毒變異，這就是患者治療的轉折點，或稱“拐點”。患者的“拐點”是從“合理的療效預測點”獲得的，在“合理的療效預測點”檢測HBV DNA非常重要。

專科醫生都希望患者沒有這個“拐點”，不用換藥或不用加藥，只需用上一種藥就一用到底，直到“治愈”。筆者曾遇到過一位服用了8年拉米夫定的慢性乙肝患者，她奇跡般沒有變異，最后乙肝表面抗原（HBsAg）也轉陰了。但是大多數患者的治療是不順利的，往往需要改變治療策略。乙肝治療是一項艱難的長期工程，沒有患者的默契配合，只有醫生使勁，是很難完成的。

第三個“點”：治療終點

所謂治療終點其實就是停藥時間。通過監測HBV DNA水平，優化用藥，減少或避免病毒變異，HBV DNA被充分抑制，患者就能獲得最大程度的康復。那么，何時可以停藥？這就出現了“治療終點”問題。

1、理想的治療終點：通過抗病毒藥物的應用，患者的HBsAg轉陰或檢測不到，最好發生抗-HBs轉陽（這叫做HBsAg/抗-HBs血清學轉換）。但這個“理想的治療終點”比較難達到，應用聚乙二醇干擾素治療48周，HBsAg的轉陰率只有10%左右；長期服用核苷（酸）類抗病毒藥物（5年左右），HBsAg的轉陰率約1%～3%。這個終點盡管難于達到，但不要放棄，一旦實現，就基本治愈乙肝了。有人將“理想的治療終點”稱為“金牌”，乙肝用藥如賽跑，如您跑得優秀，就會將金牌收入囊中。達到這個終點后，也需鞏固治療6個月以上。目前一些醫院開展了定量檢測HBsAg項目，如發現HBsAg次遞下降，是很有希望的，一定要堅持治療下去，以獲得這枚“金牌”。

2、滿意的治療終點：HBeAg陽性乙肝通過抗病毒藥物的應用，患者的HBeAg轉陰，而后抗-HBe轉陽（這叫做HBeAg/抗-HBe血清學轉換），HBV DNA已轉陰或檢測不到。盡管HBsAg沒有轉陰，但這也是“滿意的治療終點”，因達到這個終點后，患者體內的HBV水平明顯下降，病情大多穩定，復發率也降低了，再鞏固治療6～12個月或更長時間，就可考慮停藥了。有人形象地將達到“滿意的治療終點”稱為得到了“銀牌”，其質量當然沒有“金牌”高。在臨床上還可見到這種讓人著急的情況：HBeAg雖然轉陰了，但始終不發生血清學轉換（抗-HBe不轉陽），這就不能叫“滿意的治療終點”，還需繼續用藥，力爭抗-HBe轉陽，拿到整塊“銀牌”。

3、有益的治療終點：有人稱為“基本的治療終點”。HBeAg陰性或陽性乙肝，通過抗病毒治療，只是HBV DNA轉陰或者檢測不到，雖然HBsAg和HBeAg不消失，但肝臟功能（ALT）正常，患者也沒有癥狀了，這就是“基本的治療終點”，有人將其稱為“銅牌”。應當指出，這時是不能隨意停藥的，所以說“基本的治療終點”不能算真正的終點，但畢竟是有益的（HBV 被抑制），還要繼續用藥，但有時用了4～5年，仍然是這樣的結果怎么辦？由于HBV被抑制，患者的病情已較穩定，或因其他原因，患者要求停藥，這時可慎重停藥。停藥后還要密切觀察和監測（達到任何治療終點停藥后都需要密切監測），因為只是達到了“有益的治療終點”，停藥后復發的可能性很大。一旦復發，也不可灰心喪氣，再請醫生用抗病毒藥物治療即可。面對慢性乙肝就是要打持久戰，所有的慢性乙肝患者都應有這種心理準備。