令癌細胞的非正常死亡

責編：周林文

導語：Bcl-2蛋白是癌細胞的保護神，讓癌細胞不會像其他細胞那樣死去。但一種叫做NuBCP-9的多肽就像一個分子開關一樣控制著Bcl-2，可以使后者變成癌細胞的殺手。這一發現，為抗癌藥物的研發提供了一個新方向。

每年的2月4日是世界癌癥日。世界衛生組織（WHO）預計自2009年起，癌癥將超越心臟病，成為人類健康的第一殺手。與正常細胞相比，癌細胞有許多不同之處，其中最致命的是這些細胞不像正常細胞那樣會自然死亡，而是會不斷地分裂出新的癌細胞。而現在，廈門大學的張曉坤領導的團隊在嘗試用一種多肽來打破癌癥的這種不死之身，這將可能提供一種新的癌癥治療模式。

癌細胞的死與不死

得癌癥和孩子長尾巴有一個共同點，那就是該死掉的細胞沒有死。人在胚胎階段是有尾巴的，正因為組成尾巴的細胞適時地死了（凋亡），才使我們在出生后沒有尾巴。其實在人的一生中，絕大多數細胞是“注定”要死的——這種死亡遵循著一套預先安排好的步驟，有條不紊地進行，所以又叫做程序性調亡。對于維持身體的正常功能，細胞的死亡和細胞生長一樣重要。這樣的生長和死亡都被基因精確地調控著，維持著細胞數量的相對穩定。“凋亡不僅為機體組織細胞不斷更新提供一條安全的途徑，而且是機體在自身發育過程中清除特異細胞的一種手段。”張曉坤說。凋亡是細胞的正常死亡，它不同于通常所說的細胞壞死，細胞壞死是受到外界因素影響導致的意外死亡。

正常的死亡更“安詳”、體面，不會出現細胞爆裂，細胞漿四處散落的情景。“當細胞接收到凋亡信息時，會從完整的細胞形態皺縮成許多凋亡小體，常伴隨著細胞核的濃縮，DNA的降解，但細胞內的細胞器不會發生裂解，細胞內容物不會外漏，”張曉坤介紹。細胞的這種皺縮是因為不斷地脫水引起的，而凋亡小體是由細胞膜包裹著細胞器以及DNA碎片的小泡，這些小泡很快就被清理掉。“凋亡小體能被鄰近的細胞或巨噬細胞吞噬，所含的內容物被消化、吸收再進入循環。”癌細胞能夠不斷復制，就是因為它逃過了凋亡的“宿命”。

它是怎么做到的呢？研究發現，癌細胞能通過抑制一些能夠觸發凋亡的基因或基因產物的活動，或者通過激活細胞死亡途徑的抑制因子來躲避凋亡。“凋亡可以清除無用的或多余的、感染后喪失功能的、發育不正常的自體細胞，或者是發生持續染色體改變而破壞正常生長調控的自體細胞。因此，凋亡是機體遇到各種沖擊時所產生的一種防御反應，使生物體免遭損傷或死亡。Bcl-2（B細胞淋巴瘤或白血病-2）凋亡抑制因子家族是癌細胞通過激活細胞死亡途徑的抑制因子。”也就是說，Bcl-2是癌細胞的保鏢，讓癌細胞免于一死。

Bcl-2家族的蛋白質是調節和執行細胞凋亡的關鍵因素，存在于線粒體外膜、核膜和內質網膜上。其實這個家族中的蛋白可以分為抗凋亡和促凋亡兩大類，分別控制細胞的生和死。它們之間的區別是抗凋亡的成員表面都含有一個溝槽樣結構（被稱為“BH1-BH2溝”），而促進凋亡的Bcl蛋白上有可以與這個溝槽結合的凸起（BH3結構域）。

“促凋亡Bcl蛋白家族可以通過表面的BH3結構域，結合至抗凋亡蛋白的這個溝槽樣結構，因此拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑，就可能影響抗凋亡成員和促凋亡成員之間的比例，從而促使癌細胞凋亡。由于Bcl-2對癌細胞而言是十分重要的通道，現在國際上熱門的研究就是從Bcl-2中找到治療癌癥的突破口。”張曉坤博士所說的“拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑”，就是結構與BH3相似的物質（蛋白質或者肽），它們可以模擬促凋亡Bcl蛋白的作用。

一個小肽的“反間計”

2000年，張曉坤及其團隊就發現，Nur77蛋白可以從細胞核移動到細胞質并與線粒體膜發生結合，導致凋亡信號分子細胞色素c（這玩意在常見的缺氧藥物中可以見到） 釋放，進而誘導細胞凋亡，這一發現發表在當年的《科學》雜志。

2004年，他們發現了Nur77蛋白與Bcl-2的互助作用，而發表在2008年10月《cancel cell》雜志的這篇《Nur77蛋白短序列將Bcl-2由保護神變為殺手》（A Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer）文章進一步揭示了這種現象。Nur77蛋白在受到凋亡信號刺激時，能從細胞核遷移到線粒體，與Bcl-2相互作用并成為Bcl-2死亡構象的一種轉換器。通過構像變化，使之從癌細胞保護神轉變為殺手。Nur77蛋白之所以有這樣的功能，是因為它含有一種小肽。

Nur77/TR3 蛋白是我們生來就具有的，為什么直到現在才發現里面的小肽對細胞凋亡的作用呢？“我們從2004年之后就一直在朝著這個方向努力，準確的來說，這種小肽是從Nur77中提取出來后通過鏡像反應對Bcl-2產生作用的，正常情況下，它只是作為Nur77蛋白中的一部分，并不起作用。”張曉坤介紹說，知曉了這樣的反應原理之后，只需要把小肽或者人工合成的、與小肽有相似功能的化合物像打針一樣注入人體，就就能促使癌細胞凋亡。“一般認為，需要抑制Bcl-2的作用來治療癌癥，而小肽的發現表明，Bcl-2這個敵人，是可以轉化為朋友，幫助人體殺死癌細胞的。”

張曉坤介紹，控制癌癥發生的許多癌蛋白都含有一個功能還不十分清楚的柔性鏈，這些柔性鏈不具備蛋白質結構域那樣的有序結構，但其所扮演的作用堪稱天才角色，因為它能神奇地控制那些有序裝配的結構域的功能，就象控制癌細胞生死存亡的開關。“但這些柔性鏈是如何控制癌癥的發生，特別是我們又是如何來控制這些柔性鏈的功能，是當今癌癥及蛋白質功能研究面臨的重大課題，我們的研究對如何使用這些開關提出了新的觀點與方法。”

就小肽而言，目前只是在實驗室階段取得了成效，并沒有進入臨床試驗的階段。盡管在國際上對張曉坤們的這一新發現給予了高度評價，但基于小肽作用研發抗癌藥物還為時太早。“要實現商用，最大的困難是資金，藥物的使用，臨床試驗，都需要耗費資金。雖然現在在動物實驗上標明基本沒什么副作用，但具體用藥效果還得看臨床，而這個期限目前還不好說。”

邊欄

據世衛組織最新公布的數據，2008年全球將新增癌癥患者1240萬人，而癌癥死亡者將達760萬人，占全球總死亡人數的1/8。今后癌癥死亡人數將繼續增加，到2030年，癌癥死亡人數將達到2008年的2倍。

Nur77蛋白

讓我們來了解一下核孤兒受體Nur77或者說是TR3。所謂孤兒受體是指一類目前還未發現其相應配體的核受體，這些受體能和特定DNA 上的應答元件結合，調控特定基因的表達，從而在細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程中發揮重要的調節作用，而Nur77/TR3是一種立刻早期基因（immediate-early gene）的產物，與固醇類激素受體結構相似，是核受體超家族的重要成員之一，可被血清及表皮生長因子、神經生長因子、血小板生長因子等誘導表達，具有復雜的生物學功能，涉及細胞增殖、分化發育和凋亡過程，在肺癌、前列腺癌和乳腺癌等中，用各種凋亡誘導劑處理后引起的細胞凋亡過程中就有也有Nur77/TR3的參與。而這種命名為NuBCP-9及對映體（鏡象分子）的多肽就存在于Nur77/TR3中。