伽瑪刀治療伴腦轉移非小細胞肺癌患者生存分析*

康文星　黨亞正　黃世高　高紅祥

(中國人民解放軍第323醫院放療中心, 陜西 西安 710054)

伽瑪刀治療伴腦轉移非小細胞肺癌患者生存分析*

康文星黨亞正黃世高高紅祥

(中國人民解放軍第323醫院放療中心, 陜西 西安 710054)

【摘要】目的探討伽瑪刀治療伴腦轉移瘤的非小細胞肺癌患者生存及預后的影響因素。方法對52例非小細胞肺癌伴腦轉移瘤患者均行肺部原發灶及腦部轉移灶伽瑪刀姑息性放射治療，其中頭部治療聯合全腦放療(WBRT)者13例。分別對年齡、病理、KPS評分、中樞外轉移、全身化療、聯合全腦放療進行單因素及多因素分析。結果全組中位生存期7個月,6個月和1、2年生存率分別為56%、25%和4%。單因素及COX模型多因素分析顯示，年齡、KPS評分、中樞外轉移、全身化療均為影響預后的獨立因素(P0.037、0.007、0.002和0.027，均P<0.05)。結論影響伴腦轉移瘤非小細胞肺癌患者預后的因素主要與年齡、KPS評分、中樞外轉移和全身化療相關。

【關鍵詞】肺癌; 腦轉移瘤; 伽瑪刀; 生存

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌總數的80%～85%，由于發病隱匿，其中三分之一的患者初診就被診斷為晚期肺癌[1]，而在發生腦轉移后預后很差，嚴重影響了患者的生存時間。晚期轉移性肺癌的預后與多種因素密切相關，有效地總結其預后因素，為其治療提供依據十分必要。本文回顧性分析了近兩年伽瑪刀治療的伴腦轉移的晚期非小細胞肺癌患者生存情況，旨在探討影響其預后的因素，并尋找切實可行的最佳方案。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年1月～2013年1月治療的52例伴腦轉移非小細胞肺癌患者為研究對象，并隨訪5～26個月。其中男25例，女27例，年齡35～78歲，中位年齡58歲。全部患者均經顱腦增強MR及胸部增強CT掃描臨床診斷，并經肺部原發灶穿刺病理活檢確診。所有患者均行肺部原發病灶伽瑪刀大分割照射(SRT)及腦部轉移病灶頭部伽瑪刀單次大劑量照射(SRS)，對多于3個以上的腦部轉移病灶者聯合全腦放療(WBRT)。

1.2治療方法放療：WBRT為Elekta直線加速器行對穿野適形放射治療，6MV X射線，95%等劑量曲線包繞全腦，劑量分布均勻度≤±5%，處方劑量：DT 33Gy/15f·3w。SRS采用Masep旋轉式頭部伽瑪刀治療，以1.5T核磁共振2.5mm增強軸位掃描定位，PTV定義為強化的病灶，靶區周邊劑量按RTOG 90-05方案(單次立體定向放射外科SRS腦轉移瘤邊緣最大劑量：腫瘤最大直徑≤20mm、21～30mm、31～40mm分別對應24Gy、18Gy、15Gy)，采用40%～60%等劑量曲線包繞，聯合WBRT者周邊劑量相應減少30%。SRT采用惠恒SGS型超級伽瑪刀治療，根據病灶部位采取仰臥或俯臥位，以真空體膜固定體位，采用多排螺旋CT 5mm薄層掃描定位，臨床靶區CTV包括原發病灶及同側肺門或縱膈內任一>1cm淋巴結，不做區域淋巴結預防性照射，計劃靶區PTV為CTV外放5～10mm。處方劑量：DT 35～50Gy/10～15f，采用50%等劑量曲線包繞。化療：采取同步放化療或放療結束1～2周后的輔助化療，以含鉑類化療方案為主，每位患者至少行兩周期全身靜脈化療。化療期間給予常規抗過敏、止吐及對癥治療。

1.3統計學分析應用 SPSS 19.0統計軟件包進行分析，Kaplan-Meier法計算生存率，COX回歸模型多因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1生存情況全組中位生存期7個月， 6個月和1、2年生存率分別為56%、25%和4%(圖1)。其中行全身靜脈化療組6個月、1年生存率分別為77%和41%，中位生存期為11個月；未化療組6個月、1年生存率分別為40%和13%，中位生存期為5個月，兩組間差異均存在統計學意義(χ2=11.323，P=0.001)。頭部轉移瘤伽瑪刀SRS聯合WBRT組 6個月、1年生存率分別為62%和31%，中位生存期為7個月；未聯合組6個月、1年生存率分別為54%和23%，中位生存期為7個月，兩組間差異無統計學意義(χ2=0.212，P=0.645)。

圖1總生存情況

Figure 1The survival rate

2.2預后因素分析單因素分析顯示,影響生存率的因素有：年齡、中樞外轉移、KPS評分及全身化療(表1，圖2～5)。COX模型多因素分析顯示，年齡、中樞外轉移、KPS評分、全身化療為獨立影響因素(表2)。

表1　預后單因素分析

表2　COX回歸模型多因素預后分析

3討論

肺癌伴腦轉移是肺癌患者進入終末期的標志，在全病程中非小細胞肺癌發生腦轉移概率為20%～40%，不經治療中位生存期僅為1個月[2]。

放療是晚期非小細胞肺癌局部治療的主要手段。Frairchild等[3]通過對13項臨床試驗的meta分析顯示，提高Ⅳ期NSCLC胸內原發腫瘤的局部劑量可顯著延長中位生存期和1年生存率。而常規放療治療周期長，劑量難以提高，延長了患者住院時間，無法取得生活質量的提高及生存獲益。立體定向放射治療如伽瑪刀的應用，可在短時間內給予病灶大劑量的照射，且不增加放射毒性,能為大多晚期NSCLC患者接受。本研究中中位生存期7個月，1年生存率為25%，與國內外大多數研究相符[4，5]。

圖2KPS評分

Figure 2KPS score

圖3年齡

Figure 3Age

圖4中樞外轉移

Figure 4Metastasis out of CNS

圖5全身化療

Figure 5Systemic chemotherapy

晚期非小細胞肺癌的預后受多方面因素影響，包括腫瘤相關因素、個人因素及治療因素，腫瘤相關因素包括病理類型、分化程度、分期等；個人因素包括性別、年齡、吸煙狀況、KPS評分等；治療因素即所選擇的治療手段。目前兩宗最大數據文獻[4，8]顯示，影響預后的獨立因素有：年齡、KPS評分、原發灶控制及中樞外轉移。年齡是否可作為獨立的預后因子，一直存在爭議，主要歸結為對治療的耐受性及治療機會的選擇上有差異。但本研究支持其作為影響預后的獨立因素，可能是由于伽瑪刀治療可耐受性高，病例選擇范圍廣。

近年來，對NSCIC患者KPS評分越來越重視。多項研究表明，KPS評分低以及確診前6個月內體質量下降≥5%是肺癌預后的獨立危險因素[10]。目前已把KPS評分作為NSCLC患者明確的預后因素。本研究通過回顧性分析得出，KPS評分不但為伴腦轉移NSCLC患者的預后相關因素，而且為其獨立預后因素(P=0.007)。因而提示臨床工作中不能忽略對患者一般狀態的評估。

在化療方面，傳統觀點認為血腦屏障阻礙化療藥物進入腦內病灶區。而有藥物動力學顯示，腦轉移瘤在形成轉移灶的過程中，自始至終就沒有形成完整的血腦屏障[6]；且大多研究都支持原發灶的控制為伴腦轉移肺癌患者的獨立預后因素[4]，而化療的應用能消滅微小轉移病灶且可以配合放療減少原發瘤體負荷。因此，可成為影響預后的重要因素。本研究中應用化療組與未應用組中位生存期差距巨大，單因素、多因素分析均顯示其為獨立預后因子，可顯著延長患者生存期，與文獻報道一致[7，9]。所以，對于晚期NSCLC，特別是行為狀態評分( KPS) 較高的患者，應該積極采取以化療為主的多學科治療模式，加強局部控制，緩解病變，推遲病程，改善器官功能及生活質量，以延長生命。

4結論

影響伴腦轉移瘤非小細胞肺癌患者預后的因素主要是年齡、KPS評分、中樞外轉移和全身化療。

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Survival and prognostic factors analysis of non-small cell lung cancer patients with brain metastases through gamma knife treatmentKANG Wenxin, DANG Yazheng, HUANG Shigao,etal

(CancerCenter, 323HospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the survival and prognostic factors of patients with brain metastases of non-small cell lung cancer with gamma knife treatment. MethodsWe retrospectively analyze 52 patients with non-small cell lung cancer with brain metastases. The patients were completed by gamma knife palliative radiotherapy, including 13 cases treated by whole brain radiotherapy (WBRT). The age, pathology, KPS score, central transfer, systemic chemotherapy, combined whole brain radiotherapy respectively were analyzed by single factor and multiple factors COX model. ResultsThe median survival of 7 months and 6 months, 1 year, 2 year survival rates were 56%, 25% and 4%, respectively. Single factor and multi-factors COX model analysis showed that age, KPS score, central transfer, systemic chemotherapy were independent factors affecting the prognosis. P values were 0.037, 0.007, 0.002, 0.027,respectively. ConclusionThe patients with brain metastases in non-small cell lung cancer with influence factors of prognosis were age, KPS score, central transfer and systemic chemotherapy.

【Key words】Lung cancer; Brain metastases; Gamma knife; Survival

(收稿日期：2015-01-30； 編輯： 母存培)

通訊作者：黃世高，Email:huangshigao2010@aliyun.com

基金項目：陜西省自然科學基金(CWS105B07)

【中圖分類號】R 734.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.012