唑來膦酸聯合化療治療非小細胞肺癌骨轉移的療效觀察*

胡翔燕　關徐濤　高萍　王冰

(1.山東體育學院醫療保健中心, 山東 濟南 250000; 2.山東中醫藥大學2013博士研究生班， 山東 濟南 250000；

3.河南中醫學院第一附屬醫院, 河南 鄭州 450000)

唑來膦酸聯合化療治療非小細胞肺癌骨轉移的療效觀察*

胡翔燕1關徐濤2高萍3王冰3

(1.山東體育學院醫療保健中心, 山東 濟南 250000; 2.山東中醫藥大學2013博士研究生班， 山東 濟南 250000；

3.河南中醫學院第一附屬醫院, 河南 鄭州 450000)

【摘要】目的探討唑來膦酸注射液配合長春瑞濱聯合順鉑化療治療非小細胞肺癌(NSCLC)骨轉移的療效。方法將48例非小細胞肺癌骨轉移患者隨機分為唑來膦酸注射液加化療組(治療組)及單純化療組(對照組)各24例，治療組接受包括唑來膦酸治療、化療、支持治療的綜合治療，觀察骨轉移灶改變情況，疼痛改善情況，血清AKP、血清鈣以及肌酐的改變情況。對照組接受化療及支持治療，且化療方案同治療組。兩組患者在治療兩個周期后評價療效，對比兩組的疼痛緩解率、血清AKP、血清鈣以及肌酐的變化。結果治療組的疼痛緩解率明顯高于對照組，且治療組血清AKP、血清鈣在治療后明顯下降(均P<0.05)；血清肌酐在治療前后無明顯改變(P>0.05)。結論唑來膦酸治療非小細胞肺癌骨轉移止疼效果好，安全且不良反應較小，與化療配合效果更佳。

【關鍵詞】非小細胞肺癌骨轉移； 唑來膦酸； 化療； 長春瑞濱

非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的75%～80%[1]。約80%的NSCLC患者在就診時已屬晚期，喪失了手術機會。而肺癌中30%～55%的患者在病程中都會發生骨轉移，且骨轉移最常發部位是脊柱、骨盆、肋骨和四肢骨[2，3]。根據TNM分期，骨轉移病人均屬于Ⅳ期，晚期肺癌僅做最佳支持治療，中位生存率約4～6個月。用第3代含鉑方案，中位生存期可延長至8～12個月。骨轉移在臨床上多表現為骨骼疼痛及活動障礙，高鈣血癥，病理性骨折以及神經壓迫等癥狀，嚴重影響病人的生存質量。二膦酸鹽是目前公認的治療肺癌骨轉移的有效藥物，而長春瑞濱也廣泛應用于NSCLC臨床。2012年10月～2013年10月，我們將48例NSCLC骨轉移患者隨機分為唑來膦酸+長春瑞濱聯合順鉑方案化療組及單純化療組進行治療，結果顯示，唑來膦酸配合長春瑞濱+順鉑化療取得了較滿意療效,現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料48例NSCLC患者均為無手術指征或患者拒絕手術，初次接受化療或經紫杉醇聯合順鉑以及吉西他濱聯合順鉑化療失敗的患者。入選標準：①經組織學或者細胞學確診為NSCLC，且經ECT或者MRI明確提示有骨質破壞的患者。②有客觀療效評價依據。③能進全流或半流飲食。④化療前血像及肝、腎功能基本正常，無高血壓病、糖尿病史。⑤KPS評分≥70分。排除標準：①嚴重惡病質病人，無法耐受化療。②妊娠期婦女。③對雙磷酸鹽類藥物有過敏史者。48例患者中男25例，女23例，年齡32～78歲，中位年齡57歲；按國際抗癌聯盟TNM分期[3]均為Ⅳ期病人。按入院先后隨機分為唑來膦酸加化療組(治療組)和單純化療組(對照組)各24例。兩組患者在性別、年齡、TNM分期及病理類型等方面差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組：接受包括唑來膦酸治療、化療、支持治療的綜合治療，化療方案為：長春瑞濱注射液(NVB)25mg/m2，第1、8天靜脈推注，順鉑注射液(DDP)20mg/m2，第2～5天靜脈滴注，每21天為1個周期，共4個周期；支持治療包括：5-HL受體拮抗劑預防嘔吐，出現骨髓抑制者給予重組人粒集落刺激因子治療，其中治療組在化療間歇期使用唑來膦酸4mg加入生理鹽水100ml中靜脈滴注，時間>15min，每月使用1次，連用4次。對照組只進行化療，且化療方案及支持治療同治療組。兩組患者均在治療兩個周期后評價療效。

1.3評價標準

1.3.1骨轉移病灶完全緩解(CR)：經影像學或者核醫學等相關檢查，所有病灶在4個治療周期后完全消失；部分緩解(PR)：經相關檢查與治療前對比，發現溶骨性病灶較前縮小，或者密度較前減少；無改變(NC):病變無變化；進展(PD)：病灶較前增大或者出現新病灶。

1.3.2疼痛分級及止痛效果疼痛效果評價采用國際上通用的國際衛生組織疼痛程度分級法(VAS)[4],分別于病人治療前后進行評定，具體分為4個等級。0級為無痛；1級為輕度疼痛,不影響睡眠，可正常生活；2級為中度疼痛，睡覺受影響，需要應用一般性止痛藥；3級為重度疼痛，需要應用第三階梯止痛藥物。療效評價標準為：CR：治療后完全無痛；PR:能正常生活，疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾；MR(輕度緩解)：疼痛較給藥前減輕，但仍影響睡眠；NR：與用藥前相比無改善或者加重。

1.3.3血清生化指標在治療前、每周期用藥后均行生化檢查，觀測血清AKP、血清鈣及肌酐的變化。

1.4統計學方法使用SPSS 13.0軟件包進行處理，以修正χ2及t檢驗進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1骨轉移病灶治療組完全緩解4例(16.67%)，部分緩解13例(54.17%)，總有效率為70.8%；對照組完全緩解4例(16.67%)，部分緩解3例(12.5%)，總有效率為29.3%。治療組總有效率明顯高于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2止痛效果評價治療組治療后總有效率(83.3%)優于對照組(41.7%)，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療前后疼痛緩解率比較(n)

2.3唑來膦酸對血清AKP的影響治療組病人在治療前血清AKP值為(130±80)IU/L，治療后下降至(80±35)IU/L，治療前后差異有顯著性(P<0.05)；對照組治療前血清AKP為(120±65)IU/L，在單純應用化療藥物治療后血清AKP也有下降，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　唑來膦酸治療前后對血清AKP的影響±s)

2.4唑來膦酸對血清鈣的影響治療組中原有的10例高鈣血癥患者經唑來膦酸配合化療藥物治療后均降至正常值，而對照組中8例高鈣血癥者，經治療后均有下降，但有3例仍高于正常值。

2.5不良反應治療組和對照組均出現因化療而引起的骨髓抑制和消化道反應，主要表現為白細胞減少及惡心嘔吐，經支持治療后均恢復正常。而應用唑來膦酸后有5例病人出現發熱，發生率為20.8%，體溫最高39℃，應用解熱鎮痛類藥物后體溫均降至正常。出現肌肉酸痛以及乏力等類似感冒藥癥狀者2例，發生率為8.3%，未經治療，兩天后自行緩解。病人血清肌酐改變不明顯，均未出現明顯的腎功能損害，兩組間差異無顯著性(P>0.05 )，見表3。

表3　治療前后血清肌酐變化評價±s)

3討論

肺癌骨轉移是晚期肺癌較為常見的并發癥，相關研究表明，NSCLC中腺癌發生骨轉移的幾率最高，其次是鱗癌[5]。而骨轉移大多以溶骨性破壞為主，骨轉移若不及時就診，常常可導致病理性骨折，疼痛，神經壓迫，甚至截癱的發生。骨轉移發生的主要機制是由于破骨細胞分泌甲狀旁腺相關性縮氨酸物質，激活其自身功能，促使骨質破壞。一般認為，破骨細胞直接浸潤骨膜以及周圍組織造成骨質破壞，引起疼痛的發生[6]。骨轉移初期大多表現為間歇性疼痛，而隨著病情的進展疼痛加劇為持續性疼痛，此種疼痛影響病人生活質量，所以在臨床上越來越重視骨轉移的防治。

目前治療晚期NSCLC骨轉移的方法主要包括止痛藥物治療、雙膦酸鹽類藥物治療、生物靶向治療、核素治療、放療、化療以及嚴重椎體骨質破壞時外科行骨水泥置入術等姑息治療。各種治療方案均有優勢與劣勢，止痛藥物的三階梯應用起效較快，但是長期使用可導致消化道反應以及便秘等不良反應。生物靶向治療目前由于價格昂貴而療效有待進一步研究。核素治療以及放療對多發骨轉移瘤的止痛有一定療效，但是對骨外病灶無治療作用，還能導致嚴重的骨髓抑制，尤其放療在照射劑量和照射方法上有很大的差異。而全身化療為原發腫瘤敏感的骨轉移癌痛的首選治療方案,但是NSCLC骨轉移僅靠化療有效率為40%左右[7，8],化療在延長患者生存期等方面具有一定的作用。長春瑞濱主要通過抑制著絲點微管蛋白的聚合，使細胞分裂處于有絲分裂中期，其對于NSCLC患者有效而被廣泛應用于臨床。化療的優勢在于一旦疼痛緩解常常可持續整個治療周期，但是由于大多數化療藥物不能透過骨組織屏障,而且骨質破壞后其修復是一個緩慢的過程，短時間內化療藥物不能起到十分滿意的療效。此外，由化療造成的消化道反應和骨髓抑制也在臨床上限制了療效的評價。

雙膦酸鹽類藥物是近30年發展起來的一類新藥物，對惡性腫瘤晚期發生的骨轉移有明顯的止痛效果，可以抑制破骨細胞活性。其主要機制[9]是與骨小梁結合后阻止腫瘤細胞與骨質結合，抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用。國外臨床試驗表明，雙膦酸鹽類藥物已經被應用于治療多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他各種實體瘤的骨轉移[3]。唑來膦酸是第三代雙膦酸類藥物，和第一、二代雙膦酸鹽類藥物相比活性更強，作用時間更長，給藥的劑量更小。有報道稱唑來膦酸治療骨轉移疼痛可達到80%以上，而對骨的親和力是帕米膦酸二鈉的850倍[10]。本研究結果顯示，治療組降低骨轉移所致疼痛的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療組病人在治療前后的血清堿性磷酸酶(AKP)差異有顯著性(P<0.05)；而對照組治療后的血清AKP雖有下降，但差異無統計學意義(P>0.05)，提示唑來膦酸在某種程度上可以抑制破骨細胞活性，防止新的轉移灶發生。本研究中兩組患者的血清鈣都有所下降，但不具有統計學意義，而且使用唑來膦酸后并未出現明顯的不良反應。

4結論

唑來膦酸聯合NP方案治療NSCLC骨轉移具有協同作用，與化療聯合使用可以達到緩解骨轉移疼痛以及控制轉移灶，提高晚期肺癌患者的生存時間，且副作用較小，臨床可以推廣使用。

【參考文獻】

[1]張力．非小細胞肺癌輔助化療的熱點問題[J]．中華結核和呼吸雜志，2007，30(2)：86-87.

[2]Molina JR，Yang P，Cassivi SD，etal．Non-small cell lung cancer：epidemiology，risk factors，treatment，and survivorship[J]．Mayo ClinPrco,2008，83(5)：584.

[4]盧喜， 俞婷婷，王義海袁，等.常規分割放療聯合唑來磷酸治療肺癌骨轉移的有效性及安全性評價[J].新疆醫學，2014，(44):26-27.

[5]孫燕. 內科腫瘤學 [M] . 北京: 人民衛生出版社, 2001:227.

[6]桂文來，劉增禮，楊儀，等． 256例肺癌骨轉移核素骨顯像的特點分析[J]. 蘇州大學學報: 醫學版，2005，25( 3) : 476-487.

[7]孫輝，周均田，張燕軍,等.注射用唑來膦酸治療惡性腫瘤引起的溶骨性骨轉移疼痛臨床研究報告[J].中國腫瘤臨床,2005，32( 15) : 885-888.

[7]Richard BP.Cancer pain management an essential component of comprehensive cancer care[M]. In:Philip R.Clinical oncology,北京:人民衛生出版社,2002:865.

[8]丁永為.對肺癌疼痛鎮痛作用的臨床評價[J].中國腫瘤臨床與康復,2005, 12(3):28.

[9]趙琪.唑來膦酸治療肺癌骨轉移性疼痛效果分析[J].咸寧學院學報(醫學版), 2006,205:420.

[10] 黃沂,林學德,張志鋒,等.帕米膦酸鈉結合化療治療肺癌骨轉移疼痛的療效[J].福建醫藥雜志,2005,27(1):31.

Effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small cell lung cancer with bone metastasesHU Xiangyan1,GUAN Xutao2,Gao Ping3,etal

(1.ShandongPhysicalEducationInstitute,Jinan250000,China;

2. 2013PhD,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250000,China;

3.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small

cell lung cancer with bone metastases.Methods48 patients with non-small cell lung cancer and bone metastasis were randomly divided into treatment group treated with zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin (24 cases) and control group treated with of pure chemotherapy group (24 cases). The treatment of treatment group included zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin, support of comprehensive treatment. The improvement of bone metastases pain to the situation, AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. The control group was treated with chemotherapy and support treatment. The curative effect, pain relief rate, the change of AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. ResultsPain remission rate of treatment group was obviously higher than that of control group. The serum AKP and serum calcium of the treatment group significantly decreased after treatment. Serum creatinine has no obvious change before and after therapy. ConclusionZoledronic acid injection to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) bone metastases is effective and safe.

【Key words】

(收稿日期：2014-09-11； 修回日期： 2015-06-24； 編輯： 母存培)

通訊作者：高萍,Tel:13589139402

基金項目：河南省教育廳自然科學基金(200510471009， 2011A 360008)

【中圖分類號】R 734.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.016