厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療胰腺癌的療效觀察

·論著·

厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療胰腺癌的療效觀察

田宏郭曉鐘金鍔李宏宇

【摘要】目的觀察厄洛替尼聯合卡培他濱方案一線治療局部晚期或伴轉移的胰腺癌的療效和安全性。方法將40例未接受過全身化療的局部晚期或伴轉移的胰腺癌患者分為觀察組和對照組。觀察組患者接受至少2個周期厄洛替尼聯合卡培他濱方案(卡培他濱1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。厄洛替尼150 mg/d口服，連續21 d)的化療；對照組患者接受吉西他濱單藥(1 000 mg/m2，靜脈注射，1次/周，連續7周，休1周)治療。結果觀察組20例患者中2例(10%)達到部分緩解，10例(50%)病情穩定，8例(40%)病情進展，客觀緩解率為10%，疾病控制率為60%，中位無進展生存期3.1個月，中位生存期6.4個月，均優于對照組的1例、8例、11例、5%、45%、2.2個月、5.8個月，其中客觀緩解率、中位無進展生存期兩組差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)。主要不良反應為非血液學毒性，多為Ⅰ～Ⅱ級的腹瀉和皮疹等，無藥物毒性相關性死亡。結論厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療局部晚期或伴轉移的胰腺癌療效優于吉西他濱單藥治療組，患者總體臨床耐受性良好。

【關鍵詞】胰腺腫瘤；藥物療法，聯合；厄洛替尼；卡培他濱；治療結果

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.007

收稿日期：(2014-08-11)

Effect of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for pancreatic cancerTianHong,GuoXiaozhong,JinE,LiHongyu.DepartmentofMedicalOncology,ShenyangForthPeople′sHospital,Shenyang110030,China

Correspondingauthor:GuoXiaozhong,Email:guoxiaozhong1962@163.com

Abstract【】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of erlotinib combined with capecitabine as fist-line treatment for pancreatic carcinoma. MethodsForty pancreatic carcinoma patients who had locally advanced or metastatic disease without systematic chemotherapy were divided into control group(n=20) and treatment group(n=20). The treatment group received erlotinib plus capecitabine for at least two cycles (oral capecitabine 1 000 mg/m2, bid， from 1st-14th days, oral erlotinib 150 mg, qd, for 3 weeks), while the control group was given gemcitabine alone(1 000 mg/m2, iv, once a week, for 7 weeks). ResultsIn the treatment group, 2 patients (10%) achieved partial remission, 10 patients (50%) were stable, 8 patients (40%)were progressed, and the disease control rate was 60%. The median progression-free survival was 3.1 months and median overall survival was 6.4 months, which were better than the corresponding values in control group (1, 8, 11 cases, 45%, 2.2 months, 5.8 months). Major adverse effects were non-hematological toxicities, mainly grade I and II skin rash and diarrhea, without chemotherapy related death. ConclusionsThe efficacy of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for patients with advanced pancreatic cancer is better than gemcitabine alone, and the patients are generally well tolerated.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Drug therapy, combination;Erlotinib;Capecitabine;Treatment outcome

近年來，胰腺癌的發病和死亡均呈上升趨勢。

作者單位：110030沈陽，沈陽市第四人民醫院腫瘤內科(田宏、金鍔)；沈陽軍區總醫院消化內科(郭曉鐘、李宏宇)

通信作者：郭曉鐘，Email: guoxiaozhong1962@163.com

據世界衛生組織統計，2008年全球胰腺癌發病率和死亡率分別列惡性腫瘤第13位、第7位[1]。2013年數據顯示，在發達國家(美國)胰腺癌新發估計病例數列男性第10位，女性第9位，居惡性腫瘤死亡率的第4位[2]。國內、外的研究表明，大約60%的胰腺癌患者在確定診斷時已發生遠處轉移，25%患者為局部晚期，不能行根治性切除術，中位生存期僅為6～9個月[3-4]；能夠手術切除者僅15%，中位生存期15個月，5年生存率5%左右。目前，吉西他濱單藥是治療晚期胰腺癌的標準方案[5]，吉西他濱聯合其他化療藥物例如順鉑、奧沙利鉑、卡培他濱、5-氟脲嘧啶(5-FU)等也有協同作用，在美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network, NCCN)指南中被推薦應用[6]。隨著胰腺癌分子生物學研究的深入，表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)被發現在大多數胰腺癌患者中過度表達，其過表達與腫瘤浸潤和不良預后密切相關。因此，以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向藥物逐漸應用到胰腺癌患者的治療，并收到一定療效。本研究回顧性分析沈陽市第四人民醫院近3年來收治的20例厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療胰腺癌患者的臨床資料，并與20例吉西他濱單藥一線治療的胰腺癌患者臨床資料比較，現報告如下。

資料與方法

一、臨床資料

研究對象為2010年10月至2013年10月沈陽市第四人民醫院腫瘤內科收治的40例局部晚期或伴轉移的胰腺癌患者。所有患者均無手術指征，未接受過全身化療、放療，均經病理學或影像學確診為胰腺癌，行為狀態評分(karnofsky performance status, KPS)均≥60分，且可測量病灶大小及有隨訪資料。20例接受厄洛替尼聯合卡培他濱治療方案的患者作為觀察組，其中男性12例，女性8例；年齡35～78歲，中位年齡64歲；胰頭癌13例，胰體尾癌7例。另20例接受吉西他濱單藥治療的患者作為對照組，其中男性10例，女性10例；年齡38～74歲，中位年齡62；胰頭癌14例，胰體尾癌6例。所有患者均排除了心臟病、糖尿病、肺臟及肝臟等器質性疾病。兩組患者在性別、年齡及病理類型等方面具有可比性。

二、治療方法

觀察組患者均接受至少2個周期厄洛替尼聯合卡培他濱的治療。具體方法：厄洛替尼口服，150 mg/d，連服3周；卡培他濱口服，1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天。3周為1個周期。每治療2個周期后復查CT評價療效。病情進展時停止用藥，病情穩定及有效的患者繼續維持原方案至6個周期。

對照組患者給予吉西他濱靜脈注射(持續30 min以上)，1 000 mg/m2，每周1次，連續給藥7周后休息1周。此后，連續給藥3周，休息1周，每4周重復，直至患者不可耐受毒性或疾病進展。

三、療效評價及不良反應標準

根據RECIST1.0療效評價標準分為完全緩解(complete remission, CR)——全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解(partial remission，PR)——腫瘤縮小至少30%，至少維持4周；病情穩定(stable disease, SD)——介于PR和PD之間；疾病進展(progression disease, PD)——病灶增加超過20%，或出現新病灶。客觀緩解率(objective rate, RR)為CR+PR，疾病控制率(disease control rate, DCR)為CR+PR+SD。無進展生存時間(progression free survival, PFS)指患者從應用藥物治療到出現疾病進展或死亡的時間；總生存期(overall survival, OS)是指患者從應用藥物治療到末次隨訪或死亡的時間。

不良反應參照3.0版美國國立癌癥研究所通用的毒性標準(NCI common toxicity criteria，CTC)進行，分為Ⅰ～Ⅳ級。

四、統計學處理

結果

一、近期客觀療效

觀察組20例患者均完成至少2個周期卡培他濱聯合厄洛替尼治療，RR和DCR高于對照組，其中RR的差異有統計學意義(χ2=15.45，P<0.05，表1)。

表1　兩組患者臨床療效比較

二、中位無進展生存期和中位總生存期

觀察組20例患者中位PFS為3.1個月，顯著高于對照組的2.2個月，差異有統計學意義(t=4.1935，P<0.01)；觀察組中位OS為6.4個月，略高于對照組的5.8個月，差異無統計學意義。

三、不良反應

觀察組患者的不良反應主要為非血液學毒性，發生率較高的依次是皮疹7例(35%)，乏力6例(30%)，腹瀉6例(30%)，胃腸道反應5例(25%)等，均為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級手足綜合征1例(5%)。3例發生血液學毒性反應，發生率為15%。 2例為血小板減少癥，1例為中性粒細胞減少癥。無外周靜脈炎、肝腎功能損害等不良反應，無藥物毒性相關性死亡。5例患者因藥物不良反應降低厄洛替尼的給藥劑量至100 mg/d。

對照組9例發生血液學毒性反應，發生率為45%。5例(25%)為中性粒細胞減少，2例(10%)為貧血，1例(5%)為中性粒細胞減少性發熱，1例(5%)為血小板減少。16例(80%)發生不同程度的非血液學毒性反應，主要是惡心、嘔吐、脫發、腹瀉等。

討論

吉西他濱單藥是胰腺癌目前的一個標準治療方案。在既往兩藥聯合的Ⅲ期臨床試驗中，吉西他濱聯合厄洛替尼和吉西他濱聯合卡培他濱對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌均顯示出一定的優勢[7-8]。動物實驗研究數據表明，厄洛替尼與卡培他濱治療多種腫瘤有協同作用[9]，治療吉西他濱抗藥的胰腺癌患者亦有較好的療效和安全性[10]。但厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療晚期胰腺癌卻少見報道。

厄洛替尼是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制磷酸化反應，從而阻滯向下游增殖信號的傳導而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用[11]。動物實驗研究表明，阻斷EGFR酪氨酸激酶的信號傳導可以抑制胰腺組織的生長和遠處轉移[12]。卡培他濱是新一代口服氟脲嘧啶類藥物，通過三級酶鏈反應(羧酸脂酶水解，胞嘧啶脫氨酶轉化及活性酶轉化)，使其具有高度的靶向性，從而增強藥物療效，減少不良反應[13]。

本研究結果顯示，厄洛替尼聯合卡培他濱治療晚期胰腺癌的疾病控制率達到60%，中位無進展生存期和中位總生存期分別為3.1個月和6.4個月，與Moore等[7]報道的中位生存期6.24個月的結果相一致。患者總生存期的差異無統計學意義可能與對照組多個患者接受厄洛替尼的后續治療有關。本研究發現，達到疾病控制的患者都是KPS評分狀態好的患者，而KPS評分差的患者似乎沒有從該方案獲益，未來是否需要篩選KPS評分狀態好的患者應用該方案才能獲益待進一步研究。

本研究觀察組患者應用的厄洛替尼聯合卡培他濱方案安全性良好，主要的不良反應是非血液學毒性，且程度均較輕，相比吉西他濱引起的血液學毒性耐受更佳。本研究的不足之處在于非隨機分組，可能會導致組間的不均衡，因此對該數據的解讀要謹慎。

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(本文編輯：呂芳萍)