胰腺癌術后肝轉移的治療策略及預后分析

·論著·

胰腺癌術后肝轉移的治療策略及預后分析

孟澤武陳燕凌朱金海韓圣華周良藝

【摘要】目的分析胰腺癌術后非同期肝轉移患者的治療過程和療效及不同治療策略對患者生存期的影響。方法回顧性分析福建醫科大學附屬協和醫院2006年1月至2012年1月所收治的48例胰腺癌術后肝轉移患者的病例資料。結果48例胰腺癌患者中術后6個月內發生肝轉移27例，1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時間為6個月；6個月以上發生肝轉移21例，1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時間為15個月，兩者差異有統計學意義(P<0.01)。胰腺癌術后行吉西他濱化療者6個月內發生肝轉移的概率為33.3%(8/24)，1、3、5年無病(無肝轉移)生存率分別為20.8%、4.3%、0，中位無病生存時間為8個月；未行術后化療者6個月內發生肝轉移的概率為79.2%(19/24)，1、3、5年無病(無肝轉移)生存率分別為4.2%、0、0，中位無病生存時間為3個月，兩者差異均有統計學意義(P值均<0.01)。胰腺癌術后化療聯合肝轉移癌切除患者總體生存率優于其他治療組(P值均<0.01)；術后化療聯合介入治療患者總體生存率優于單純介入組、化療組和未行針對腫瘤治療的臨床觀察組(P值均<0.05)；介入組、化療組和臨床觀察組患者總體生存率差異無統計學意義。結論胰腺癌根治術后6個月內發生肝轉移的患者預后較差，術后化療能延緩肝轉移發生時間。對可切除患者，化療聯合手術切除肝轉移灶是首選治療方法，化療聯合介入治療療效優于單一種治療。

【關鍵詞】胰腺腫瘤；肝轉移；手術后期間；預后

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.009

Doi[11]Homma H, T, Mezawa S, et al. A novel arterial infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization[J]. Cancer, 2000, 89(2): 303-313.

收稿日期：(2014-07-09)

Prognostic analysis of asynchronous liver metastasis in patients with pancreatic cancerMengZewu,ChenYanling,ZhuJinhai,HanShenghua,ZhouLiangyi.DepartmentofHepatobiliarySurgery,UnionHospital,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

Correspondingauthor:ChenYanling,Email:ylchen@medmail.com.cn

Abstract【】ObjectiveTo analyse tratment strategies and to evaluate the relation between different therapies and survival rate of patients of with asynchronous liver metastases after pancreatic cancer surgery(PCLM). MethodsFrom January 2006 to January 2012, 48 patients with PCLM were included in this study, and their medical records were retrospectively analyzed. ResultsAmong the 48 patients, 27 cases of liver metastases were found within six months after surgery, and the survival rate for 1, 3 and 5 years was 22.2%,3.7% and 0%, respectively, with the median survival of 6 months, and 21 cases of liver metastases were found after six months, and the survival rate for 1, 3 and 5 years was 85.7%, 30.6% and 9.2%, with the median survival of 15 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.01). After pancreatic cancer surgery and adjuvant gemcitabine chemotherapy, the probability of liver metastases was 33.3%(8/24) within six months, the median disease-free survival time was 8 months and the disease-free survival rate for 1, 3 and 5 years was 20.8%, 4.3% and 0%. For patients without adjuvant gemcitabine chemotherapy, the probability of liver metastases was 79.2%(19/24), the median disease-free survival time was 3 months and the disease-free survival rate for 1, 3 and 5 years was 4.2%, 0% and 0%, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.01). The overall survival for patients undergoing resection of liver metastases combined with gemcitabine treatment was better than the other groups (P<0.01). And the overall survival for patients undergoing transhepatic arterial embolization (TACE)

作者單位：350001福建福州，福建醫科大學附屬協和醫院肝膽外科

通信作者：陳燕凌，Email：ylchen@medmail.com.cn

combined with gemcitabine treatment was better than TACE group, gemcitabine group or the observation group(P<0.05). There were no difference in overall survival between TACE group, gemcitabine group and observation group. ConclusionsPancreatic cancer patients who develop liver metastasis within six months after surgery have poor prognosis, but postoperative chemotherapy can delay the development of liver metastasis. For patients with resectable lesion, resection of asynchronous liver metastasis is the treatment of choice, and TACE combined with gemcitabine has better efficacy than that of single treatment.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Liver metastasis;Postoperative period;Prognosis

胰腺癌是消化道腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，根治性手術切除是提高胰腺癌生存率的主要手段[1-2]，但手術切除后大多數患者仍出現遠處轉移，半數以上為肝臟轉移。胰腺癌術后肝轉移患者預后差，迄今尚缺乏有效治療手段及統計學依據[3]。本研究回顧性分析胰腺癌術后非同期肝轉移患者的病史特征、治療過程及療效，評價肝轉移發生時間及其治療策略對患者生存的影響。

資料與方法

一、臨床資料

收集福建醫科大學附屬協和醫院2006年1月至2012年1月所收治的48例胰腺癌行根除性切除術后非同期肝轉移患者，剔除了胰腺癌初次治療為R1切除、姑息手術、圍手術期死亡、自動出院、既往罹患或合并非胰腺癌原發惡性腫瘤者。肝轉移的診斷以CT或B超、穿刺或手術病理檢查結果作為依據。48例患者中男性32例，女性16例，男女比例為2∶1，年齡27～76歲，中位年齡55歲。原發胰腺癌位于胰頭及鉤突部29例(60.4%)，胰體尾部17例(35.4%)，全胰2例(4.2%)。所有病例均經病理證實為胰腺外分泌腫瘤。術后6個月內發生肝轉移27例，6個月后發生肝轉移21例。肝轉移灶位于肝左葉6例(12.5%)，肝右葉10例(20.8%)，肝左、右兩葉32例(66.7%)。單病灶10例(20.8%)，2個病灶8例(16.7%)，3個及以上病灶30例(62.5%)。病灶最大直徑為(6.4±5.4)cm。

二、治療策略

48例患者的治療方法分為5組：(1)化療組(8例)：吉西他濱(健擇)1 000 mg/m2，第1、7、15天靜脈注射，休息2周，共6個療程；(2)介入組(9例)：用經肝動脈的碘油栓塞加化療藥物灌注(氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)治療肝轉移癌； (3)化療聯合介入組(10例)；(4)化療聯合手術組(6例)：胰腺癌根治術后2個月內行化療加肝轉移灶根治性切除術(切緣>1 cm)；(5)臨床觀察組(15例)：未行針對腫瘤的治療，僅定期復查。化療開始時間均為胰腺癌根治術后2個月內。肝轉移發生時間與治療方法選擇情況見表1。

表1　48例胰腺癌肝轉移患者治療方法的選擇[例(%)]

三、隨訪

采用定期復查診治和電話詢問的方法隨訪患者的治療經過和生存情況，隨訪截止時間為2013年12月31日。失訪4例，隨訪率達92.3%。生存時間中的完全數據為胰腺癌根治術后至死亡時間，不完全數據為胰腺癌根治術后生存至今；無病生存時間為胰腺癌根治術后至肝轉移發生時間。

四、統計學處理

結果

一、患者的生存時間

48例胰腺癌術后發生肝轉移患者的1、3、5年生存率分別為50.0%、14.9%和4.5%，中位生存時間11個月。6個月內發生肝轉移的27例患者的1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時間為6個月；6個月以上發生肝轉移的21例患者的1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時間為15個月，兩組差異有統計學意義(χ2=26.661，P<0.01，圖1)。

圖1　胰腺癌根治術后不同時間發生肝轉移患者的生存曲線

二、影響胰腺癌肝轉移發生時間的因素分析

患者的性別和年齡、腫瘤的部位、分化程度、有無癌栓均不影響肝轉移發生的時間。然而，胰腺癌根治術后行吉西他濱化療的患者6個月內發生肝轉移的概率為33.3%(8/24)，未行術后化療患者6個月內發生肝轉移的概率為79.2%(19/24)，兩組差異有統計學意義(P<0.01，表2)。此外，發生肝轉移的時間與肝轉移灶的數量及大小亦無相關性。

表2　48例胰腺癌肝轉移患者的一般資料

注：組織學分級為高分化癌僅1例，腫瘤部位為全胰癌僅2例，故未列入統計。肝轉移灶數目為2個病灶者僅8例，故與3個病灶及以上者合并為多發病灶進行統計

無病生存分析顯示，胰腺癌根治術后行化療患者的1、3、5年無病生存率分別為20.8%、4.3%和0，中位無病生存時間為8個月；術后未行化療患者的1、3、5年無病生存率分別為4.2%、0和0，中位無病生存時間為3個月，兩組無病生存率差異有統計學意義(P<0.01，圖2)。

圖2　胰腺癌根治術后化療組與未化療組的無病生存曲線

三、不同治療方法患者的生存時間比較

胰腺癌根治術后行化療聯合肝轉移癌切除術患者的生存率顯著優于其他治療組，差異有統計學意義(P值均<0.01)；術后化療聯合介入治療組的生存率優于單純介入治療組、化療組和臨床觀察組，差異有統計學意義(P值均<0.05)；介入治療組、化療組和臨床觀察組患者之間的生存率差異無統計學意義(表3、圖3)。

表3　不同治療組患者的生存率和中位生存時間比較

討論

圖3　不同方法治療胰腺癌術后肝轉移患者的生存曲線

目前認為胰腺癌發生非同期肝轉移的可能性有3種情況：(1)在最初診斷原發病時肝內已有微小的轉移灶，但未能發現；(2)當原發病灶存在時已有癌細胞存在于肝臟內，保留著分裂的能力，呈隱匿性生長；(3)原發病灶的癌細胞僅存于血液循環中，但有侵入肝臟、在肝內生長的趨勢。胰腺癌根治術后6個月內出現肝臟轉移灶，說明術前可能就已經出現微小轉移或癌細胞生長，導致難以實施真正意義的根治手術，從而影響了患者預后。

胰腺癌肝轉移屬腫瘤晚期，生存期短，國內外胰腺癌診治指南均不推薦手術治療。基于部分患者，如胰腺癌根治術后發生的孤立性肝轉移且未合并肝外轉移者，實施肝轉移病灶根治性切除術能否改善患者生存時間學術界存在一定爭議[4]。

對肝轉移癌的治療方法有經肝動脈的碘油栓塞加化療藥物灌注(氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)、吉西他濱全身靜脈化療、手術切除治療等。胰腺癌根治術后化療是胰腺癌患者術后的主要治療手段。由于吉西他濱在治療胰腺癌的同時也能改善患者生活質量，因此其作為一線化療的地位迄今仍未被其他藥物所替代。吉西他濱化療針對晚期轉移性胰腺癌的療效有諸多報道[5-7]。Ito等[8]報道，與對照組相比，化療組的肝轉移灶的個數少，且腫瘤直徑小，提示吉西他濱化療針對胰腺癌肝轉移有抑制作用。Oettle等[9]的一項多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果表明，胰腺癌根治性切除術后行吉西他濱化療患者的無病生存率及無病中位生存時間明顯優于未化療組，認為術后吉西他濱化療可顯著延緩疾病的復發。Azizi等[10]報道32例介入治療的胰腺癌肝轉移患者，發現肝轉移病灶數目并不影響介入療效，并且依據腫瘤的血管分布特點進行選擇性介入是胰腺癌肝轉移局部治療的重要方法。該法可增加局部血循環中化療藥物濃度，對控制疾病進展與延長患者生存期具有重要意義[11]。Ghosn等[12]采用FOLFOX-6方案(奧沙利鉑聯合氟脲嘧啶、亞葉酸鈣)治療30例晚期胰腺癌患者(其中19例為肝轉移)取得較好效果。

中新社報道，國家醫保局決定在全國范圍內開展打擊欺詐騙取醫療保障基金專項行動“回頭看”。“回頭看”聚焦三個重點領域：一是醫療機構，二是零售藥店，三是參保人員。

本研究結果顯示，胰腺癌根治性切除術后行吉西他濱化療可延緩肝臟轉移發生，而采用單純化療則具有明顯的局限性。多學科綜合治療模式已經逐漸被腫瘤學界所認可和推崇[13-14]。本研究采用術后化療聯合介入治療的療效優于單純化療或介入治療者。介入治療灌注的化療藥物為氟脲嘧啶、替加氟、奧沙利鉑與亞葉酸鈣，并聯合吉西他濱全身靜脈化療，既解決了吉西他濱可能出現耐藥的問題，又減輕了FOLFOX-6方案多種化療藥物靜脈聯合使用的全身毒性，因此予以推薦。

對胰腺癌根治術后發生孤立性肝轉移者，若未合并胰腺局部復發，則肝轉移病灶有機會得以完整切除。Dunschede等[15]對23例胰腺癌肝轉移患者行根治性切除術，其總體生存期顯著優于化療者。Adam等[16]分析了1 452例轉移性肝癌患者資料，其中41例為胰腺癌術后肝轉移者，轉移灶經根治性切除術后，5年生存率為25%。本研究中胰腺癌術后肝轉移行根治切除術患者的1、3、5年生存率分別為100.0%、80.0%和20.0%，中位生存時間為36個月，明顯高于其他治療組，這與該組患者主要為術后6個月以上發生的肝轉移者，且嚴格控制肝轉移灶切除手術的適應證有關。

綜上所述，本課題組建議胰腺癌根治術后在許可情況下常規行吉西他濱輔助化療，對肝臟轉移灶應在嚴格控制手術適應證的情況下積極采用手術為主的綜合治療。若無手術切除適應證，應采用多學科綜合治療方法以延長患者的生存時間，改善預后。

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(本文編輯：呂芳萍)