新型含2-喹諾酮基的氧雜蒽二酮衍生物的合成*

王　璇，張珍明，，王潤南，張丹丹，李樹安(.中國礦業大學化工學院，江蘇徐州　6; .淮海工學院化工學院，江蘇連云港　005)

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新型含2-喹諾酮基的氧雜蒽二酮衍生物的合成*

王璇1，張珍明1，2，王潤南2，張丹丹2，李樹安2
(1.中國礦業大學化工學院，江蘇徐州221116; 2.淮海工學院化工學院，江蘇連云港222005)

摘要:以醋酸為催化劑，DMF為溶劑，取代-2-氯喹啉-3-甲醛和5，5-二甲基-1，3-環己二酮于80℃～100℃反應2.5 h～4.0 h，合成了5個新型的含2-喹諾酮基的氧雜蒽二酮衍生物，收率78%～90%，其結構經1H NMR，IR，HR-ESI-MS和元素分析表征。3，3，6，6-四甲基-9-{ 3-［7-甲基喹啉基-2(1H)酮］}-2，4，5，7，9，10-六氫化氧雜蒽-1，8(2H，5H)二酮(3b)經X-射線單晶衍射表征。3b(CCDC:971 833)屬單斜晶系，空間群C12/C1，晶胞參數a=1.411 90(16)nm，b=2.231 4(2)nm，c=1.618 28(18)nm，β=106.904°，V=4.878 1(9)nm3，Dc=1.175 g·cm－3，Z=1，R1=0.044 4，wR2=0.074 6。

關鍵詞:氧雜蒽二酮; 5，5-二甲基-1，3-環己二酮; 2-氯喹啉-3-甲醛;合成;晶體結構

峰資助項目(2009年，2013年);江蘇省高校優勢學科建設工程資助項目;江蘇省海洋資源開發研究院項目(JSIMR 201203);

連云港市科技項目工業攻關(CG1302)

通信聯系人:李樹安，教授，E-mail:li_shuan@126.com

氧雜蒽含有吡喃環結構，是許多天然藥物的重要結構單元，同時也是合成其他雜環化合物的重要中間體，具有廣泛的生物活性及藥理活性，如抗癌［1］、抗過敏［2］、抗菌［3］、抗高血壓［4］，治療過敏性支氣管炎［5］、糖尿病［6］和瘧疾流行疾病［7］，同時還在染料［8］、熒光材料［9］和激光材料［10］等方面也有很好的應用。

合成氧雜蒽衍生物的方法通常由芳香醛衍生物［11－12］、吡啶醛衍生物、呋喃醛衍生物和5，5-二甲基-1，3-環己二酮(2)在相轉移催化劑［13］、固體酸［14］、離子液體［15］、微波［16］、超聲波［17－18］等催化下合成。本文以醋酸為催化劑，DMF為溶劑，取代-2-氯喹啉-3-甲醛(1a～1e)和2于80℃～100℃反應2.5 h～4.0 h，合成了5個新型的含2-喹諾酮基的氧雜蒽二酮衍生物——3，3，6，6-四甲基-9-{ 3-［喹啉基-2(1H)酮］}-2，4，5，7，9，10-六氫化氧雜蒽-1，8(2H，5H)二酮衍生物(3a～3e，Scheme 1)，收率78%～90%，其結構經1H NMR，IR，HR-ESI-MS和元素分析表征。并對3，3，6，6-四甲基-9-{ 3-［7-甲基喹啉基-2(1H)酮］}-2，4，5，7，9，10-六氫化氧雜蒽-1，8(2H，5H)二酮(3b)進行了X-射線單晶衍射分析。

該方法具有合成條件溫和，后處理方便，產率較高等優點。3a～3e結構中同時含有具有生物活性的喹諾酮和氧雜蒽結構，期望能有較好的應用前景，其抗菌等生物活性正在研究之中。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

SGWX-4型熔點儀(溫度未校正); Brucker ARX 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); Brucker TENSOR 37型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片); Agilent Technologies 6230 TOF型質譜儀(Dual AJSESI檢測器，EI離子源); PE 2400-Ⅱ型元素分析儀; Brucker SMART 1000型單晶衍射儀。

1a～1e參考文獻［19］方法合成;其余所用試劑均為化學純或分析純。

1.23a～3e的合成通法［20－22］

在單口燒瓶中加入1 1 mmol，2 2 mmol，DMF 10 mL和兩滴醋酸，攪拌下于80℃～100℃反應2.5～4.0 h。倒入50 mL冰水中，靜置析晶。過濾，濾餅真空干燥后用無水乙醇重結晶得淡黃色固體3a～3e。

在燒杯中加入3b，乙醇和水，加熱使其溶解;冷卻至室溫，用保鮮膜封口，并扎若干小孔，靜置數天析晶。過濾，濾餅干燥得黃色晶體3b。

3a:產率88%;1H NMR δ:8.05(s，1H，NH)，7.73～7.71(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.53～7.49(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，1H，ArH)，7.28～7.26(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.21～7.17(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，1H，ArH)，4.85(s，1H，9-H)，2.53～2.42(dd，J=17.6 Hz，17.6 Hz，4H，2，7-H)，2.26～2.15(dd，J=16.0 Hz，16.0 Hz，4H，4，5-H)，1.09(s，6H，3，6-CH3)，0.98(s，6H，3，6-CH3); IR ν:3 432(NH)，2 919(CH3)，1 666(C=O)，1 569(Ph)cm－1; HRESI-MS m/z:Calcd for C26H27NO4{［M + H］+} 418.201 8，found 418.202 0; Anal.calcd for C26H27NO4:C 74.80，H 6.52，N 3.35; found C 74.87，H 6.47，N 3.45。

3b:產率90%;1H NMR δ:8.10(s，1H，NH)，7.56～7.54(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，7.04～7.02(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.80(s，1H，9-H)，2.48～2.46(d，J=7.2 Hz，7H，2，7-H，7'-CH3)，2.25～2.13(dd，J=16.4 Hz，16.4 Hz，4H，4，5-H)，1.06(s，6H，3，6-CH3)，0.92(s，6H，3，6-CH3); IR ν:3 312(NH)，2 956，2 938(CH3)，1 666(C=O)，1 566(Ph)，1 222(C－O)cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H29NO4{［M + H］+} 432.217 5，found 432.221 3; Anal.calcd for C27H29NO4:C 75.15，H 6.77，N 3.25; found C 75.25，H 6.65，N 3.18。

3c:產率85%;1H NMR δ:8.11(s，1H，NH)，7.70～7.68(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.42～7.40(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，4.81(s，1H，9-H)，2.44～2.32(dd，J=16.0 Hz，16.0 Hz，4H，2，7-H)，2.29(s，3H，6'-CH3)，2.14～2.02(dd，J=16.0 Hz，16.0 Hz，4H，4，5-H)，1.01(s，6H，3，6-CH3)，0.97(s，6H，3，6-CH3); IR ν:3 427(NH)，2 960，2 939(CH3)，1 663(C=O)，1 599(Ph)，1 223(C－O)cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H29NO4{［M + H］+} 432.217 5，found 432.221 3; Anal.calcd for C27H29NO4:C 75.15，H 6.77，N 3.25; found C 75.23，H 6.63，N 3.29。

3d:產率78%;1H NMR δ:8.25(s，1H，NH)，7.73～7.71(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.53～7.49(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，1H，ArH)，7.28～7.26(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.85(s，1H，9-H)，2.53～2.42(dd，J=17.6 Hz，17.6 Hz，4H，2，7-H)，2.26～2.15(dd，J=16.0 Hz，16.0 Hz，4H，4，5-H)，1.09(s，6H，3，6-CH3)，0.98(s，6H，3，6-CH3); IR ν:3 426(NH)，2 955，2 924(CH3)，1 660(C=O)，1 563(Ph)，1 216(C－O)cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H26NO4Cl{［M + H］+} 452.162 9，found 452.164 6; Anal.calcd for C26H26NO4Cl:C 69.10，H 5.80，N 3.10; found C 69.07，H 5.91，N 3.17。

3e:產率80%;1H NMR δ:8.08(s，1H，NH)，7.55～7.53(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.03～7.01(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.79(s，1H，9-H)，2.51～2.46(dd，J=10.8 Hz，10.8 Hz，4H，2，7-H)，2.25～2.13(dd，J=16.0 Hz，16.0 Hz，4H，4，5-H)，1.06(s，6H，3，6-CH3)，0.91(s，6H，3，6-CH3); IR ν:3 425(NH)，2 960，2 939(CH3)，1 663(C=O)，1 599(Ph)，1 221(C－O)cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H26NO4Cl{［M + H］+} 452.162 9，found 452.163 3; Anal.calcd for C26H26NO4Cl:C 69.10，H 5.80，N 3.10; found C 69.17，H 5.91，N 3.01。

1.3晶體結構測定

將3b(0.12 mm×0.15 mm×0.20 mm)置衍射儀上，采用石墨單色化的Mo Kα射線(λ=0.710 73?)，于296(2)K下以ω/2θ的方式在1.09°≤θ≤25.25°內收集12 755個強反射數據，其中獨立衍射點4 520個［R(int)=0.027 7］。收集的數據經APEX2軟件還原和晶胞參數修正，用SADAB作吸收校正，采用SHELXL-97程序完成結構分析和計算［23］，所得數據經Lp因子和經驗吸收校正。

2　結果與討論

2.1表征

由于3a～3e的熔點都大于300℃，且熔點儀并未校正，所以本文并未列出其熔點。以3b為例分析進行分析。1H NMR分析表明:δ 0.92和δ 1.06處出現了兩個單峰，歸屬氧雜蒽環上的4個甲基上的H，由于空間位阻的原因導致碳原子上連接的兩個甲基的化學位移不相同;δ 2.1～2.4間有多重峰出現，為4個亞甲基上的H; δ 4.79左右處出現的單峰，歸屬氧雜蒽環9-位上的H;δ 7.0～8.1間出現的化學位移為喹諾酮環上氫的化學位移。IR分析表明:3 312 cm－1處有較強的N－H對稱伸縮振動吸收峰，1 666 cm－1處有強的羰基的伸縮振動吸收峰。MS分析表明:m/z=432.22，因為采用陽離子的轟擊模式，所以物質的分子量比分子離子峰少1，為431.21，與3b構式的分子量相吻合。

2.2晶體結構

3b(CCDC:971 833)的晶體學數據見表1，部分鍵長和鍵角數據見表2，晶體結構見圖1。從圖1可見，在3b的晶體結構有4個平面{平面1［C(11)，C(12)，C(15)，C(16)］，平面2［C(17)，C(18)，C(21)，C(22)］，平面3［C(11)，C(16)，C(17)，C(22)］和平面4(喹諾酮環)}。平面3與平面1和平面2之間的二面角為7.4°和6.5°;平面3與喹諾酮環之間的二面角為92.5°。從鍵長［C(21)－O(2)(0.122 2 nm)，C(12)－O(3)(0.121 7 nm)和C(6)－O(4)(0.124 64 nm)］可以看出，C(21)－O(2)，C(12)－O(3)和C(6)－O(4)均為雙鍵。C(6)－O(4)鍵長為0.124 64 nm，在C－O鍵范圍內，而不是C－Cl(0.176 nm)鍵。從C(3)－C(4)(0.142 7 nm)和C(5)－C(6)(0.146 0 nm)的鍵長可以看出，C(3)－C(4)和C(5)－C(6)均為單鍵。C(4)－C(5)(0.134 7 nm)的鍵長在C=C鍵范圍內; C(3)－C(7)(0.140 4 nm)的鍵長介于C－C和C=C的鍵長間，可以看出其并不是單純的碳碳單鍵或者雙鍵，即為苯環中的碳碳鍵。C(6)－N(1)和C(7)－N(1)的鍵長由于受到羰基和苯環的作用比一般的C－N單鍵鍵長要短，證明3b中含有喹諾酮結構單元，而不是喹啉結構單元。這與3b的元素分析中C含量(75.25%)，H含量(6.65%)和N含量(3.18%)相吻合。如果是C－Cl鍵，按C27H28NO3Cl理論計算C含量是72.07%，H的含量為6.27%，N的含量為3.11%，與實際測量值相差太大。

表1　1的晶體學數據*Table 1　Crystal data and refinement details of 1

圖1　1的晶體結構Figure 1　The crystal structure of 1

表2　1的選擇性鍵長和鍵角Table 2　Selected bond distances and bond angles of 1

2.3反應機理

1和2在醋酸的催化下并沒有得到預期的3，3，6，6-四甲基-9-［3-(2-氯喹啉基)］-2，4，5，7，9，10-六氫化氧雜蒽-1，8-(2H，5H)二酮及其衍生物，而是得到了3，3，6，6-四甲基-9-{ 3-［喹啉基-2(1H)酮］-2，4，5，7，9，10-六氫化氧雜蒽-1，8-(2H，5H)二酮及其衍生物。可能反應機理是在醋酸的條件下，氫離子優先和喹啉環中的N結合，使其季銨化，另外3-位上連接吸電子基團的醛基，因此2-位C-Cl(本身電負性大的Cl的-I效應)上的碳原子電子云密度進一步降低，有利于親核試劑H2O對2-位碳原子的進攻，發生水解反應，形成C－OH后，異構化成2-喹啉酮。

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Synthesis of Novel Xanthene-dione Derivatives Containing2-Quinolone Moiety

WANG Xuan1，ZHANG Zhen-ming1，2，
WANG Run-nan2，ZHANG Dan-dan2，LI Shu-an2
(1.School of Chemical Technology，China University of Mining and Technology，Xuzhou 221116，China; 2.School of Chemical Technology，Huaihai Institute of Technology，Lianyungang 222005，China)

Abstract:Five novel xanthene-dione derivatives containing 2-quinolone moiety were synthesized in yields of 78%～90% by reaction of substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde with 5，5-dimethyl-1，3-cyclohexanedione，using acetic acid as catalyst and DMF as solvent at 80℃～100℃for 2.5 h～4.0 h.The structures were characterized by1H NMR，IR，HR-ESI-MS and elemental analysis.X-ray single crystal diffractometer of 3，3，6，6-tetramethyl-9-{ 3-［7-methylquinolyl-2(1H)-one］}-2，4，5，7，9，10-hexahydro-xantene-1，8(2H，5H)-dione(3b)tests indicated that 3b(CCDC:971 833)belongs to monoclinic crystal system，space group C12/C1 with a=1.411 90(16)nm，b=2.231 4(2)nm，c=1.618 28(18)nm，β=106.904°，Z=1，Dc=1.175 g·cm－3，V=4.878 1(9)nm3，R1=0.044 4，ωR2=0.074 6.

Keywords:xanthene-dione; 5，5-dimethyl-1，3-cyclohexanedione; 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde; synthesis; crystal structure

作者簡介:王璇(1991－)，男，漢族，安徽碭山人，碩士研究生，主要從事藥物中間體的合成研究。E-mail:wangx_518@163.com

基金項目:國家海洋公益性行業科研專項項目(201305007);江蘇省高校產業化推進項目(JHB2011-60);江蘇省六大人才高

收稿日期:2015-07-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1135 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O625.15; O626.3