腦血管再通臨床研究進展

嵇碧瑩，徐運

卒中成為我國第一大致殘及致死疾病，近年來逐漸呈現年輕化趨勢。缺血性卒中最終由于血管狹窄或閉塞引起，因此通過各種手段在有效時間窗內重新恢復或開通病變血管，實現缺血腦組織的再灌注是治療的關鍵。靜脈溶栓是目前最為公認和有效的治療方案，但由于溶栓時間窗較窄以及顱內出血風險大，其臨床應用受到限制。而動脈溶栓和動脈取栓等技術彌補了靜脈溶栓的部分不足，現將當今腦血管再通技術介紹如下。

1 靜脈溶栓治療

1995年美國國立神經病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的研究[1]首次證實了靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓，可有效地改善急性缺血性卒中預后，并為美國卒中協會的指南[2]提供證據，是早期血管再通治療重要的里程碑。當時rt-PA溶栓的治療時間窗為3 h，2009年歐洲急性卒中多中心研究（the European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS Ⅲ）成功地將治療時間窗延長至4.5 h[3]。我國九五攻關計劃研究證明，尿激酶對急性缺血性腦卒中6 h溶栓有效且安全性好[4]，為我國的急性腦血管病治療指南所采用[5]，除了rt-PA外，替奈普酶作為rt-PA的突變體，溶栓能力更強，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，具有很好的應用前景[6-7]。

靜脈溶栓血管再通率為30%～92%[8]，癥狀性腦出血為1.7%～8.8%[9]。溶栓前對患者進行評估和溶栓前后是否聯合腦保護劑治療是目前研究的重點，目前尚無公認的評估方法來指導溶栓[10]，多個單中心小樣本研究顯示[11-14]，溶栓聯合依達拉奉治療能夠顯著增加血管再通率，降低出血風險，改善患者預后（早期血管再通率由11.8%提高到56.5%，恢復良好的比例由45.5%提高到80.1%）。

2 血管內治療

雖然靜脈溶栓是急性缺血性卒中治療的重要手段，但由于治療時間窗窄、存在大血管阻塞或有靜脈溶栓禁忌證等，大部分患者往往不能從中獲益。近年來隨著介入技術的發展，血管內治療提供了一種新的選擇。血管內治療分為藥物性再通及機械性再通，前者包括動脈溶栓及動靜脈聯合溶栓，而血管內機械再通治療是近幾年血管再通研究的熱點，從起初的低谷到現在多個臨床研究的認可，血管內機械治療成了急性缺血性卒中治療中最具有前景的治療手段之一，包括血管腔內成形術、支架成形術、機械碎栓和橋接治療等。

2.1 藥物性再通

2.1.1 動脈溶栓 動脈溶栓通過導管直接將溶栓藥物輸送至栓子內部或栓子附近，以達到提高局部溶栓藥物濃度的目的，能有效地針對病變血管提高血管再通率。急性大腦中動脈閉塞動脈內使用重組尿激酶研究（Recombinant Pro-urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke，PROACT）Ⅰ/Ⅱ，對發病6 h以內的急性缺血性卒中患者動脈使用rt-PA治療，雖然顱內出血風險由2%增加到10%，但溶栓療效明顯增強，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分的患者由25%增加到40%，血管再通率由18%提高到66%且不增加整體死亡率[15-16]。Lee對多項動脈溶栓相關研究進行薈萃分析，結果顯示動脈溶栓的優勢在于能夠降低用藥劑量，提高再通率，改善臨床預后，并且能減少顱內和全身出血并發癥，雖增加顱內出血率但不增加死亡率。由于技術和設備要求高，難以在基層醫院開展[17]。

2.1.2 動靜脈聯合溶栓 動靜脈聯合溶栓是指患者在4.5 h時間窗內接受靜脈溶栓治療的同時，行數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）并根據血管閉塞情況加用動脈溶栓的一種治療措施。既能避免單純動脈溶栓導致的院內時間延誤，同時也能增加局部溶栓藥物濃度，更大程度地恢復血流供應。卒中的介入管理（the Interventional Management of Stroke，IMS）Ⅰ研究比較了動靜脈聯合溶栓治療與單用靜脈溶栓治療，結果顯示動靜脈聯合溶栓治療3個月時的巴氏指數（Barthel Index，BI）明顯改善，IMS Ⅱ是在IMS Ⅰ基礎上進行改進，導管頭端設有超聲裝置，溶栓效果更佳[18-19]。Mazighi團隊納入15項臨床研究，薈萃分析提示動靜脈聯合溶栓的總體再通率（69.6%）及患者的遠期預后（理想預后率為48.9%）優于單純靜脈溶栓，并且不增加死亡率和出血率[20]。與單獨動脈溶栓相同，動靜脈聯合溶栓治療對硬件要求高，基層醫院難以開展，另外需要卒中治療團隊更加快速與默契的配合。

2.2 機械性再通 部分動脈閉塞的患者，例如大腦中動脈的M1段閉塞等，單純采用靜脈溶栓治療血管再通率低，且存在較高的出血風險及一定的禁忌證，機械取栓可以作為這一部分患者實現血管再通優先考慮的治療方案。機械取栓是通過血管介入的手段，將取栓裝置送至血管閉塞處，進行機械性碎栓與取栓，以達到恢復血管再通的目的。機械取栓裝置相繼經歷了第一代的Merci取栓裝置、Penumbra吸栓系統和第二代的Solitaire和Trevo支架型復流取栓裝置。多個臨床試驗[21-22]表明，與Merci裝置相比，Solitaire血管再通率高（93.5%vs75%），Trevo成功率高（86%vs60%）。機械取栓在機械性再通中占有重要的地位。除了機械取栓外，機械性再通還包括機械血栓碎裂術、超聲輔助溶栓和激光溶栓術等。

2.3 橋接治療 橋接治療是近幾年血管再通治療的主要方向，是指在標準靜脈溶栓治療的基礎上，聯合血管內取栓，能進一步恢復血管再通并改善最終預后。然而橋接治療的發展并非一帆風順，2013年幾項關于橋接治療的臨床研究均提示，與單用靜脈溶栓治療比較無優勢，這對卒中橋接治療無疑是一個沉重的打擊。隨著這兩年不斷地反思及技術上的改革，2015國際卒中大會上同時發布了4項臨床試驗結果，分別是急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床研究（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、小病灶的梗死核心及近端閉塞的缺血性腦卒中研究（Endovascular Treatment for Small Core and Proximal Occlusion Ischemic Stroke，ESCAPE）、延長急診神經功能缺損患者溶栓時間-動脈內介入治療研究（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）、血栓切除術血管內治療的支架研究（Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME），一致以充足的循證醫學證據證實靜脈溶栓聯合血管內治療較單獨靜脈溶栓更有利于改善患者預后，從而開啟了橋接治療的新篇章，以下對這幾項具有跨時代意義的研究進行簡介。

世界卒中組織（World Stroke Organization，WSO）2014上公布的MR CLEAN研究[23]是一項多中心、前瞻性、隨機和開放性血管內治療缺血性卒中的研究，入組發病6 h內的急性缺血性前循環卒中、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，

NIHSS）評分≥2分、年齡≥18歲的患者。結果顯示，急性缺血性卒中患者在發病6 h內（大多數經過靜脈t-PA溶栓治療）進行血管內治療獲得良好結局（3個月mRS評分≤2分）的比例為32.6%（僅靜脈溶栓組為19.1%）。該研究提示，對于急性缺血性卒中患者，仍應優先考慮進行靜脈rt-PA溶栓治療，若溶栓效果不好，6 h內的前循環梗死患者建議進一步行血管內治療。

ESCAPE研究[24]納入前循環近端顱內動脈閉塞，起病時間小于12 h，小梗死灶及較好的側支循環的急性缺血性腦卒中患者共316例，對于發病4.5 h內的患者進行rt-PA靜脈溶栓治療，并隨機分為接受標準治療組和聯合血管內治療組。該項研究由于兩組的統計學差異有顯著性而提前終止，提示聯合血管內治療組較標準治療組的神經功能恢復更好（3個月mRS評分≤2分的比例由29.3%增加到53.0%），并使死亡率減半（從19%降低到10.4%）。

EXTEND-IA研究[25]在10個研究中心共入組患者70例。所有研究者在溶栓前均進行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注評估，選取頸內動脈或大腦中動脈都有閉塞，且核心梗死體積小于70 ml的患者，隨機分為標準內科治療組和血管內支架取栓組。研究結果顯示支架取栓組患者預后明顯優于單用rt-PA組（3個月mRS評分≤2分的比例由40%增加到71%），且兩組間死亡或癥狀性顱內出血發生率差異無顯著性，總而言之，血管內取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者的預后。

SWIFT PRIME研究[26]納入來自39個醫療中心的196例可在6 h內獲得機械取栓治療的患者。研究發現對大血管前循環閉塞的急性缺血性卒中患者聯合溶栓和Solitaire FR支架取栓術治療能明顯改善遠期神經功能（3個月mRS評分≤2分的比例由35%增加到60%），并且不增加出血率和死亡率。

這4項具有里程碑意義的血管內治療研究的成功，關鍵在于從發病到接受治療時間的縮短，一站式CT掃描對患者的評估以及更加先進的介入治療設備和更優秀的治療團隊。通過精確的影像學技術選擇合適的、能夠獲益的患者，從而較大程度地提高治療的有效性及改善患者的預后，這對于今后介入治療的發展方向是一個很重要的提示。未來對如何縮短從起病到接受治療的時間，提高卒中治療團隊的技術水平與合作性是重要的關注點。

急性缺血性卒中患者的血管再通，除了指南推薦的使用rt-PA靜脈溶栓之外，其他血管再通方法雖現已取得一定成就，但仍處于探索階段。2015年靜脈溶栓聯合血管內治療獲得了里程碑式的突破，這同時對神經內科醫生的技術及團隊合作也提出了嚴峻挑戰。今后血管再通這一領域會有更多更先進的技術和更多大型臨床研究結果值得我們期待。

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