糖尿病性勃起功能障礙中血管因素發(fā)病機制的研究

林向楠石 磊高振利張 鵬張海平綜述 金海榮審校

1. 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院泌尿外科（煙臺 264000）；2. 煙臺棲霞市人民醫(yī)院泌尿外科

糖尿病性勃起功能障礙中血管因素發(fā)病機制的研究

林向楠1△石 磊1高振利1張 鵬1張海平2綜述 金海榮1審校

1. 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院泌尿外科（煙臺 264000）；2. 煙臺棲霞市人民醫(yī)院泌尿外科

勃起功能障礙（erectile dysfunction, ED）是指陰莖勃起的程度不能達到和（或）維持，以獲得滿意的性生活[1]。ED是一種高發(fā)的男性糖尿病（diabetes mellitus, DM）并發(fā)癥，75%的DM患者勃起功能有不同程度的損傷，其發(fā)病呈年輕化趨勢，并隨著年齡增長和病程進展而加重[2]。5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type5，PDE5）抑制劑是目前治療ED的常用藥物，但其有效率在糖尿病和非糖尿病性勃起功能障礙患者存在顯著不同[3]。事實上，ED被認為是內(nèi)皮功能障礙和血管疾病的早期表現(xiàn)[4]，而嚴重的血管內(nèi)皮功能障礙是影響PDE5抑制劑療效的最重要因素[5]。本文就血管相關(guān)因素在勃起功能障礙中的研究進展做一簡要綜述。

一 、陰莖勃起機制

正常的陰莖勃起是一種神經(jīng)血管事件，此過程與感官刺激、心理和激素等諸多因素相關(guān)。機體受到相關(guān)刺激后，陰莖海綿體（corpus cavernosum，CC）神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細胞會釋放神經(jīng)遞質(zhì)（Nitric oxide, NO），介導陰莖內(nèi)動脈和海綿體平滑肌的舒張，增加動脈供血量，減少靜脈回流，陰莖海綿體內(nèi)血液灌注總量是增加的，此時陰莖脹大勃起。勃起后陰莖海綿體內(nèi)壓（intracavernosal pressure，ICP）迅速升高，動脈血流入減少，靜脈血回流也相對減少，保持平衡，此時維持勃起狀態(tài)[6]。

二 、糖尿病性勃起功能障礙（diabetic erectile dysfunction，DED）

陰莖勃起涉及到很多種因素，有報道稱DED的患病率與年齡成正相關(guān)[7]，但ED不是衰老的必然結(jié)果，其它與年齡相關(guān)的因素也介導了ED的發(fā)生[1]。肖旺清等[8]研究發(fā)現(xiàn)，老年男性身體機能下降，抵抗疾病能力減弱，是慢性疾病的高發(fā)人群，其性腺功能呈減退趨勢，內(nèi)分泌水平相對紊亂，因此老年糖尿病患者更易發(fā)生勃起功能障礙。

三、血管組織病變

隨著糖尿病病程進展，機體血管不可避免的會發(fā)生損傷，其中陰莖海綿體作為一種由平滑肌和膠原基質(zhì)構(gòu)成的特殊血管系統(tǒng)，它的持續(xù)損傷會引起勃起功能的改變。DM患者體內(nèi)糖脂代謝異常，使血液粘稠度增高，血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，導致血管管腔狹窄，有時形成的血栓會進一步加重狹窄，此病理過程發(fā)生在陰莖血管時，會降低勃起時海綿體的有效灌注量。Simopoulos等[9]通過動物對照實驗，發(fā)現(xiàn)糖尿病兔的海綿體動脈管腔明顯狹窄，勃起時動脈血液灌注顯著減少，影響勃起功能。而陰莖組織缺血會使血管內(nèi)皮及海綿體平滑肌正常細胞數(shù)量減少，凋亡細胞增加，誘發(fā)海綿體組織纖維化等病理改變，使平滑肌舒縮功能發(fā)生異常，最終導致ED[10]。

糖尿病血管組織病理改變的相關(guān)因素較多[10]：一是血管舒縮相關(guān)因子，包括NO、前列腺素（Prostaglandin，PGI2）/血栓素（thromboxane A2，TXA2）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、血管緊張素（angiotonin，Ang）等；二是與血管生成、重構(gòu)相關(guān)的因子，包括血管內(nèi)皮性生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factorβ，TGFβ）等。

（一）血管舒縮因子

1. NO系統(tǒng)：NO是一種很重要的血管舒張因子，它通過增加血管平滑肌內(nèi)的環(huán)磷酸鳥甘，調(diào)節(jié)Ca2+通道，使細胞內(nèi)游離的Ca2+濃度降低 ,引起血管平滑肌松弛，使陰莖海綿體勃起。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）主要位于陰莖海綿體神經(jīng) 、內(nèi)皮細胞和平滑肌組織，根據(jù)作用不同分為3種：內(nèi)皮源性NOS（eNOS）、神經(jīng)源性NOS（nNOS）和誘導性NOS（iNOS）。Burnett等[11]認為，nNOS引發(fā)勃起反應(yīng)，然后eNOS維持和增加勃起。Akingba等[12]在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠陰莖中nNOS和eNOS的表達及其活性隨著ED的進展而下降。Tuncayengin等[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者陰莖組織中NOS的活性也是下降的。由于NOS與精氨酸酶在NO合成過程中競爭相同的底物，因此限制精氨酸酶的活性可以提供更多的NO，增加血管松弛，增強陰莖循環(huán)中的血流量，為治療勃起功能障礙提供新的方法[6]。

影響NO系統(tǒng)功能的因素還有PDE5、晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）等。PDE5在體內(nèi)控制環(huán)磷鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）的降解，調(diào)控NO水平，進一步控制陰莖勃起，DM患者的cGMP活性降低，PDE5生成增多，通過降解cGMP來阻斷L-精氨酸-環(huán)磷鳥苷酸通路[14]；AGEs可以減少NO的生成、猝滅NO活性、增加血管損傷介質(zhì)的表達，最終導致血管性勃起功能障礙[15]。

2. PGI2/ TXA2 系統(tǒng)：PGI2是一種前列腺素衍生物，能抑制血小板聚集，主要起舒張血管作用,而TXA2是一種血栓素，能激活血小板使其聚集，主要起收縮血管作用，兩者生理學作用相互拮抗，共同參與陰莖海綿體平滑肌舒張與收縮，調(diào)節(jié)陰莖的勃起過程[16]。糖尿病患者血管發(fā)生病理改變 ,會引起 PGI2和TXA2合成異常。研究[17]報道，高血糖狀態(tài)會導致內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)功能異常，增加氧自由基、降低NO活性、減少PGI2合成等加強血管收縮效應(yīng)，影響勃起功能。

3. ET系統(tǒng)：內(nèi)皮素包含三種亞型（1，2，3）和兩種受體（A和B）。ET-1主要來源于血管內(nèi)皮細胞，是目前已知的收縮效應(yīng)最強的因子，它可以通過減少和阻斷NOS來增強ET-1介導的血管收縮，ET-1還能刺激海綿體組織內(nèi)活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，抑制NO介導的陰莖動脈的舒張[18]。ET-1已被證明在糖尿病患者血漿中會升高[19]。ET-A受體主要存在于海綿體平滑肌上，介導平滑肌的收縮效應(yīng)，ET-B受體主要存在于血管內(nèi)皮細胞，通過舒張因子NO和PGI2發(fā)揮生物學作用[20]。在糖尿病胰島素抵抗狀態(tài)下，ETA表達上調(diào)加強平滑肌收縮效應(yīng)，而ETB表達下調(diào)，血管舒張效應(yīng)減弱，陰莖勃起功能出現(xiàn)障礙[21]，這提示ET系統(tǒng)在DED的發(fā)病過程中起著重要的作用。

4. RhoA/Rho激酶（ROK）信號系統(tǒng)：RhoA/ ROK通路是ET及其受體的重要轉(zhuǎn)導途徑，該通路主要包括3種關(guān)鍵分子：RhoA、ROK和肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosin light chain phosphatase，MLCP）。該通道的激活會抑制eNOS活性，減少NO的生成，使平滑肌內(nèi)cGMP生成減少，勃起功能出現(xiàn)障礙[22]。RhoA屬于三磷酸鳥苷（Guanosine triphosphate, GTP）酶家族，除了可以調(diào)節(jié)平滑肌張力外，還參與纖維組織形成和細胞遷移等過程[10]。一般情況下，RhoA與二磷酸鳥苷（Guanosine diphosphate，GDP）結(jié)合成非激活狀態(tài)的復合物 , 當去甲腎上腺素（NA）和 ET 與相應(yīng)受體結(jié)合后，可以促進上述復合物由非激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)，通過抑制MLCP活性，使肌球蛋白輕鏈（MLCs）保持磷酸化，從而啟動鈣敏機制協(xié)助增加平滑肌的收縮即在相同Ca2+濃度下增加平滑肌的收縮強度[23]，而高血糖狀態(tài)會誘導RhoA活化。Chang等[24]發(fā)現(xiàn)在糖尿病兔模型中，ET-1介導的收縮反應(yīng)敏感程度增加與mRNA和蛋白水平的ET-A受體表達上調(diào)相關(guān)，ET-1介導的海綿體平滑肌收縮主要依賴于ROK，而給予ROK抑制劑后，收縮反應(yīng)幾乎完全阻斷。Bivalacqua等[25]研究表明 , RhoA/ROK可以抑制eNOS的表達,抑制RhoA/ROK可以減少海綿體內(nèi)皮功能的損害。這提示RhoA/ROK通路可能是DED發(fā)病機制的關(guān)鍵組成部分。

5. 腎素-血管緊張素系統(tǒng) （Renin angiotensin system，RAS）：RAS是機體重要的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即存在于循環(huán)系統(tǒng)，也存在于血管等器官中。腎素水解血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE ）作用下生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），結(jié)合相應(yīng)的受體AT1和AT2發(fā)揮其生物學作用。AngⅡ與AT1受體介導血管收縮反應(yīng)[26]。AngⅡ與AT2受體介導血管舒張作用[27]。除了起內(nèi)分泌作用，RAS還在海綿體組織中表達，通過旁分泌的方式調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌收縮[28]。Kifor等[29]觀察到海綿體內(nèi)注射AngⅡ能引起海綿體平滑肌的收縮，并可以終止麻醉狀態(tài)下狗的自發(fā)勃起反應(yīng)，而給予AngⅡ受體拮抗劑能引起陰莖海綿體平滑肌松弛產(chǎn)生勃起。Lim等[30]研究發(fā)現(xiàn)糖尿患者血漿中AngII水平明顯升高，且與糖化血紅蛋白水平呈正比。因此，RAS在DED發(fā)病中起著重要的作用。

（二）生長因子

1. 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是一種促進血管發(fā)生、生長的因子。它來源于血管平滑肌、內(nèi)皮細胞等，能誘導血管生成及內(nèi)皮細胞增生，進而改善血管功能。Jesmin等[31]發(fā)現(xiàn)在Ⅱ型糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗狀態(tài)時，觀察到海綿體中VEGF及其受體的表達明顯減少，且伴有nNOS、eNOS、抗凋亡標記物的減少和凋亡前標記物的增加，因此認為VEGF信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的異常可能是導致DED的病理生理基礎(chǔ)。動物實驗表明VEGF能顯著改善慢性缺血性疾病的血流情況[32]。Yamanaka等[33]報道了第一個關(guān)于海綿體內(nèi)注射VEGF來恢復勃起功能的研究，發(fā)現(xiàn)VEGF可以通過抑制海綿體內(nèi)細胞的凋亡來改善糖尿病大鼠的勃起功能。

2. 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factorβ，TGF-β）：TGF-β1是一種調(diào)節(jié)細胞生長、轉(zhuǎn)化并具有致纖維化作用的細胞因子。當組織遭受輕微損傷時，機體會出現(xiàn)暫時的TGF-β1升高，恢復愈合，但TGF-β1持續(xù)升高會引起細胞外基質(zhì)沉積和組織纖維化[34]。實驗證明TGF-β1在海綿體膠原合成和海綿體纖維化的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[35]，在缺血條件下，TGF-β1誘導自身合成mRNA，導致TGF-β1合成進一步增加，加重組織纖維化程度[34]。Ryu等[36]發(fā)現(xiàn)血管性ED患者的TGF-β1及受體表達明顯增加，這可能與膠原纖維的數(shù)量增加和海綿體纖維化相關(guān)，提示血管危險因素易激活TGF-β1信號通路，誘發(fā)ED。Ahn等[37]通過腹腔注射鏈霉佐菌素（streptozocin，STZ）誘導糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)海綿體組織中TGF-β 的表達水平明顯升高,給予PDE5抑制劑后TGF-β水平下降，勃起功能有所提高，提示海綿體纖維化改善。

四、總結(jié)

勃起功能障礙是糖尿病患者并發(fā)癥中比較常見的一種，在眾多的致病因素中，血管受損導致的功能障礙一直是關(guān)注的熱點，本文就血管舒縮活性因子及相關(guān)生長因子方面在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中的機制所做的探討，對后續(xù)深入探討DED的治療有很大的幫助。

致謝：本文由國家自然科學基金資助（81471452）項目資助

糖尿病; 勃起功能障礙; 血管內(nèi)皮生長因子類 ; 轉(zhuǎn)化生長因子

1 NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993; 270(1): 83-90

2 Malavige LS, Levy JC. J Sex Med 2009; 6(5): 1232-1247

3 Hidalgo-Tamola J, Chitaley K. J Sex Med 2009; 6(4): 916-926

4 Vlachopoulos C, Jackson G, Stefanadis C, et al. Eur Heart J 2013; 34(27): 2034-2046

5 Musicki B, Burnett AL. Int J Impot Res 2007; 19(2): 129-138

6 Toque HA, Caldwell RW. Expert Opin Drug Discov 2014; 9(12): 1447-1469

7 聶永華, 肖明朝, 茍欣, 等. 重慶醫(yī)科大學學報 2012; 37(10): 854-858

8 肖旺清, 崔應(yīng)東. 中國性科學 2014;23(6): 20-21

9 Simopoulos DN, Gibbons SJ, Malysz J, et al. J Urol 2001; 165(5):1776-82

10 楊榮, 戴玉田, 孫則禹. 中華男科學雜志 2007; 13(3): 255-259

11 Burnett AL. Int J Impot Res 2004; 16 Suppl 1: S15-S19

12 Akingba AG, Burnett AL. Mol Urol 2001; 5(4): 189-197

13 Tuncayengin A, Biri H, Onaran M, et al. Int J Androl 2003; 26(4): 250-254

14 Wallis RM, Corbin JD, Francis SH, et al. Am J Cardiol 1999; 83(5A): 3c-12c

15 Morano S. J Endocrinol Invest 2003; 26(3 Suppl): 65-69

16 Disanto ME. Curr Pharm Des 2005; 11(31): 3995-4010

17 Zou MH, Shi C, Cohen RA. Diabetes 2002; 51(1):198-203

18 Sanchez A, Martinez P, Munoz M, et al. Br J Pharmacol 2014; 171(24): 5682-5695

19 Takahashi K, Ghatei MA, Lam HC, et al. Diabetologia 1990; 33(5): 306-310

20 Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, et al. J Androl 2003; 24(6 Suppl):S17-S37

21 Contreras C, Sanchez A, Martinez P, et al. J Sex Med 2013; 10(9):2141-2153

22 Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Nat Rev Urol 2014; 11(11): 622-628

23 Abou-Saleh H, Pathan AR, Daalis A, et al. J Biol Chem 2013; 288(46): 32941-32951

24 Chang S, Hypolite JA, Changolkar A, et al. Int J Impot Res 2003; 15(1): 53-62

25 Bivalacqua TJ, Champion HC, Usta MF, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(24):9121-6

26 Fraga-Silva RA, Ferreira AJ, Dos Santos RA. Curr Hypertens Rep 2013; 15(1): 31-38

27 Ma TK, Kam KK, Yan BP, et al. Br J Pharmacol 2010; 160(6): 1273-1292

28 Becker AJ, Uckert S, Stief CG, et al. Urology 2001; 57(1): 193-198

29 Kifor I, Williams GH, Vickers MA, et al. J Urol 1997; 157(5): 1920-1905

30 Lim HS, Blann AD, Chong AY, et al. Diabetes Care 2004; 27(12): 2918-2924

31 Jesmin S, Sakuma I, Salah-Eldin A, et al. J MolEndocrinol 2003; 31(3): 401-418

32 Takeshita S, Zheng LP, Brogi E, et al. J Clin Invest 1994; 93(2): 662-670

33 Yamanaka M, Shirai M, Shiina H, et al. J Urol 2005; 173(1): 318-23

34 Border WA, Noble NA. N Engl J Med 1994; 331(19): 1286-1292

35 Moreland RB, Traish A, McMillin MA, et al. J Urol 1995; 153(3 Pt 1):826-34

36 Ryu JK, Han JY, Chu YC, et al. Int J Androl 2004; 27(1): 42-49

37 Ahn GJ, Sohn YS, Kang KK, et al. Int J Impot Res 2005; 17(2): 134-141

（2016-09-23收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.018

R 698.1; R 587.1

△為青島大學醫(yī)學院泌尿外科在讀碩士研究生