陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應(yīng)用

范葉柏陳 翔金 拓戴繼燦

1. 佳木斯市婦幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院；3. 上海交通大學(xué)藥學(xué)院

陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應(yīng)用

范葉柏1△陳 翔2△金 拓3戴繼燦2*

1. 佳木斯市婦幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院；3. 上海交通大學(xué)藥學(xué)院

陰莖海綿體注射或陰莖海綿體內(nèi)注射（intracavernous injection, ICI）是泌尿外科/男科常見的臨床操作技術(shù)，上世紀(jì)80年代即已用于男性勃起功能障礙的治療。本文將對(duì)陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、陰莖海綿體血管活性藥物注射

（一）注射方式

ICI的目的是將藥物注入陰莖海綿體腔內(nèi)，誘導(dǎo)陰莖勃起以完成對(duì)疾病的診斷或治療。注射部位選擇在陰莖兩側(cè)的中部，以避開背神經(jīng)、血管、尿道以及陰莖頭部。因兩側(cè)海綿體腔是連通的，在任一側(cè)注射均可使藥物進(jìn)入兩側(cè)海綿體內(nèi)。注射針頭一般選用27~30G規(guī)格以減小對(duì)海綿體的損傷，需注意進(jìn)針深度以免注入尿道或皮下。在注射完成后，需壓迫注射部位數(shù)分鐘以避免血腫形成[1]。

（二）注射藥物

海綿體注射的藥物多為各類血管活性藥物，其主要作用機(jī)制是通過舒張海綿體平滑肌，使海綿體充血，獲得勃起狀態(tài)。曾經(jīng)使用過的藥物包括罌粟堿、前列腺素E1、酚妥拉明、血管活性腸肽、酚芐明、百里胺和硝普鈉等多種，這些藥物的藥效與副作用不盡相同，可通過單獨(dú)使用或混合使用來誘發(fā)勃起。混合使用可減少每種藥物的劑量，增加有效率。目前在國(guó)內(nèi)較常用的藥物是罌粟堿、前列腺素E1和酚妥拉明。

罌粟堿是一種生物堿，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝。其對(duì)磷酸二酯酶（PDE）有非特異性的抑制作用，因而可以抑制平滑肌中cAMP和cGMP的降解，使海綿體組織松弛。此外，罌粟堿可封閉肌細(xì)胞膜上電位依賴鈣通道，抑制鈣離子內(nèi)流引起的肌肉收縮[2]。罌粟堿可以單獨(dú)使用誘發(fā)勃起現(xiàn)象，但有效率較低。同時(shí)，該藥副作用發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為肝酶升高、陰莖持續(xù)勃起和海綿體纖維化。近年來該藥已很少單獨(dú)用于海綿體注射。

前列腺素E1可與平滑肌細(xì)胞的前列腺素E1特異性受體結(jié)合，激活腺苷環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，使肌肉松弛；其還可與交感神經(jīng)的特異性受體結(jié)合，抑制去甲腎上腺素的釋放，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)律，促使陰莖勃起[3]。該藥可單獨(dú)使用誘發(fā)勃起，具有很高的有效率，是目前最常用的藥物。該藥在海綿體局部代謝，約1h即可代謝完畢，較少進(jìn)入海綿體外循環(huán)，副作用發(fā)生率相對(duì)較低，幾乎不引起陰莖持續(xù)勃起。其主要缺點(diǎn)是注射部位勃起疼痛的發(fā)生率較高，藥價(jià)較貴且需要冰箱儲(chǔ)存。

酚妥拉明是短效非選擇性α受體阻滯劑，可以降低交感神經(jīng)興奮性，使陰莖更易于勃起。該藥單獨(dú)使用難以誘發(fā)勃起，常和其他藥物混合使用以降低給藥劑量，提高有效率，減少副作用的發(fā)生。其副作用主要為外周α受體阻滯效應(yīng)，包括低血壓、心動(dòng)過速、鼻黏膜充血和胃腸道不適等，在注射劑量較低時(shí)較少發(fā)生。

（三）勃起功能障礙的評(píng)估

陰莖海綿體內(nèi)注射血管活性藥物后可獨(dú)立于神經(jīng)及激素性因素誘發(fā)勃起，常用于血管性勃起功能障礙的評(píng)估。正常情況下，在注射后10min左右，可誘發(fā)勃起現(xiàn)象，并持續(xù)30min左右[4]。注射后通過生殖器刺激或視聽刺激，能夠更好地誘發(fā)接近生理狀態(tài)的勃起現(xiàn)象[5]，可通過測(cè)量陰莖長(zhǎng)度、周徑、硬度、勃起角（站立位陰莖與大腿夾角）等來評(píng)估勃起質(zhì)量[1]。

一般認(rèn)為，海綿體注射血管活性藥物后產(chǎn)生正常勃起現(xiàn)象可以排除血管性勃起功能障礙，需要尋找其他病因；而注射后不能勃起或是勃起時(shí)間及硬度不足則提示存在血管性因素[3]。但是，鑒于該方法存在較高的假陽性，不單獨(dú)用于確診血管性勃起功能障礙，通常需要與多普勒超聲檢查聯(lián)合使用，獲得陰莖勃起狀態(tài)下的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)后進(jìn)行綜合判斷[2]。除單獨(dú)使用ICI誘發(fā)勃起外，還可使用ICI聯(lián)合口服PDE5抑制劑誘發(fā)勃起。該方法能夠減少血管活性藥物用量，取得更好的勃起效果，還可減少陰莖持續(xù)勃起等并發(fā)癥的發(fā)生[6]。

因不同個(gè)體對(duì)于血管活性藥物的敏感性不同，為避免出現(xiàn)陰莖持續(xù)勃起，海綿體注射藥物時(shí)需從小劑量開始，如不能誘發(fā)完全勃起，則可逐漸增加劑量。單獨(dú)使用前列腺素E1的劑量通常為5~40 μg，罌粟堿通常為10~30mg。混合制劑一般為前列腺素和酚妥拉明雙藥混合劑（濃度分別為10μg/mL和0.5mg/mL）、罌粟堿和酚妥拉明雙藥混合劑（濃度分別為30mg/mL和0.5mg/mL）以及前列腺素、罌粟堿和酚妥拉明三藥混合劑（濃度分別為10μg/mL、30mg/mL和0.5mg/mL），根據(jù)混合制劑組分不同，用量一般在0.25~1mL[1]。

海綿體注射血管活性藥物的禁忌證主要與藥物的藥理作用有關(guān)，主要包括失代償性心衰、嚴(yán)重冠心病、近期發(fā)生心腦血管事件、嚴(yán)重的肝功能異常（罌粟堿）、青光眼（罌粟堿）、前列腺增生伴殘余尿增加（罌粟堿），鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤和白血病等，已有異常勃起病史的患者因易于發(fā)生陰莖持續(xù)勃起，也不宜進(jìn)行海綿體血管活性藥物注射。

（四）血管活性藥物注射治療勃起功能障礙

海綿體內(nèi)注射血管活性藥物誘發(fā)勃起既可用于評(píng)估陰莖血管功能，也用于勃起功能障礙的治療，其注射方法、藥物和劑量與進(jìn)行評(píng)估時(shí)相同。在確定誘發(fā)完全勃起的藥物劑量后，即可長(zhǎng)期應(yīng)用該劑量進(jìn)行治療。若在治療中出現(xiàn)療效減弱，可在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥物劑量、更換藥物種類或是使用混合制劑[7]，也可選擇與口服PDE5抑制劑聯(lián)合使用[8]。因口服藥物的普及，該方法目前屬于勃起功能障礙的二線治療手段，較口服PDE5抑制劑有效率更高[9]，適用于口服藥物無效的患者[10]。

因血管活性藥物注射起效快，持續(xù)時(shí)間較短，通常在性生活前由配偶或患者進(jìn)行自我注射。醫(yī)生需對(duì)患者進(jìn)行指導(dǎo)并觀看患者自我注射，以確認(rèn)其掌握了注射方法、部位及劑量。為避免陰莖持續(xù)勃起及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，一般每周注射不超過2次，一天內(nèi)只能進(jìn)行一次注射，且每次注射需選擇不同的部位。血管活性藥物注射存在引發(fā)陰莖持續(xù)勃起和其它遠(yuǎn)期并發(fā)癥的可能，故患者必須具備足夠的依從性，在治療前需要詳細(xì)了解相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及發(fā)生陰莖持續(xù)勃起的處理方式。長(zhǎng)期使用血管活性藥物注射的患者常出現(xiàn)主動(dòng)中止治療的現(xiàn)象，退出治療率可達(dá)30%~50%，其原因可能與性欲減退和療效減弱等多種原因有關(guān)[3,11,12]。

海綿體內(nèi)注射血管活性藥物的近期并發(fā)癥主要有頭暈、局部血腫、注射部位疼痛（前列腺素E1常見）和陰莖持續(xù)勃起（罌粟堿常見），通過混合使用藥物可降低近期并發(fā)癥的發(fā)生率。近期并發(fā)癥中最嚴(yán)重的是陰莖持續(xù)勃起，即勃起狀態(tài)持續(xù)4h以上不能消退，如不及時(shí)處理可導(dǎo)致海綿體組織破壞，喪失勃起功能。在輕度陰莖持續(xù)勃起早期可嘗試口服腎上腺素激動(dòng)劑特布他林及局部冷敷等方法，如無效則需在局麻下穿刺海綿體放血并使用腎上腺素激動(dòng)劑灌洗，灌洗過程中需密切注意血壓和心電圖變化[13]。對(duì)于進(jìn)行自我注射治療的患者，陰莖勃起持續(xù)2h以上時(shí)即需要及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生進(jìn)行處理。

海綿體內(nèi)注射血管活性藥物的遠(yuǎn)期并發(fā)癥是局限性或廣泛性的海綿體纖維化。一般認(rèn)為該并發(fā)癥是由于注射時(shí)的損傷以及藥物的毒性作用所引起，小的局限性纖維化通常會(huì)在停止治療后三個(gè)月完全恢復(fù)。無論何種藥物，長(zhǎng)期使用后均可發(fā)生海綿體纖維化，其中使用罌粟堿治療的病人具有更高的發(fā)生率。不可逆的局部纖維化可導(dǎo)致陰莖彎曲，廣泛纖維化則可使勃起功能完全喪失，通常需要手術(shù)治療。

二、其他物質(zhì)海綿體注射治療

（一）基因重組質(zhì)粒注射治療勃起功能障礙

既往的勃起功能障礙治療手段均屬于對(duì)癥療法，雖然能夠不同程度地改善勃起功能障礙的癥狀，但無法消除勃起功能障礙的病因，需要每天或按需在性生活前進(jìn)行治療。國(guó)外學(xué)者在勃起機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，提出了通過陰莖海綿體內(nèi)注射基因重組質(zhì)粒，將促進(jìn)勃起的相關(guān)基因轉(zhuǎn)入海綿體內(nèi)，增加海綿體內(nèi)該基因表達(dá)量，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)恢復(fù)并維持勃起功能的療法，即基因治療。

既往基礎(chǔ)研究和嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大電導(dǎo)率鈣敏感鉀通道蛋白（large-conductance, calcium-sensitive K channel, Maxi-K）在調(diào)節(jié)海綿體平滑肌細(xì)胞節(jié)律及勃起的發(fā)生上有著重要的作用[14]。Melman等據(jù)此構(gòu)建了含平滑肌特異性Maxi-K基因的重組質(zhì)粒，并進(jìn)行了海綿體內(nèi)注射Maxi-K重組質(zhì)粒用于治療勃起功能障礙的一期臨床試驗(yàn)。安全性研究發(fā)現(xiàn)這一治療手段安全性較好，未觀察到副作用，也不會(huì)對(duì)精液中Maxi-K基因表達(dá)產(chǎn)生影響[15]。療效研究也發(fā)現(xiàn)，單次注射后，能夠改善勃起功能且療效可維持6個(gè)月之久[16]。但是，這一臨床試驗(yàn)樣本量較小且缺乏對(duì)照組，證據(jù)等級(jí)較低。其他基因用于勃起功能障礙治療的研究則僅停留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，因此基因治療在勃起功能障礙中的臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

（二）細(xì)胞注射治療勃起功能障礙

目前關(guān)于細(xì)胞注射療法的研究主要集中于前列腺癌根治手術(shù)或糖尿病引起勃起功能障礙中，既往在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試使用骨髓、脂肪、臍帶血、胚胎等多種來源的干細(xì)胞進(jìn)行海綿體注射治療此類勃起功能障礙，取得了一定的療效，但卻少有相關(guān)臨床試驗(yàn)的報(bào)道[17]。

Bahk等[18]在7位糖尿病性勃起功能障礙的患者中進(jìn)行了臍帶血干細(xì)胞海綿體內(nèi)注射的初步臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該療法可以改善勃起功能，使6名患者重新出現(xiàn)晨勃，但在大部分患者中，勃起硬度不足以完成性交，需要口服藥物輔助治療。長(zhǎng)期隨訪還發(fā)現(xiàn)，在治療后11個(gè)月，只有一名患者的療效能夠得到維持。Levy等[19]在8位勃起功能障礙患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)使用胎盤基質(zhì)來源的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行海綿體注射治療，在6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)該療法可以改善動(dòng)脈收縮期峰值血流速度，且部分病人自覺勃起功能有所改善，盡管病人治療前后的國(guó)際勃起功能指數(shù)評(píng)分未見差異。

在Yiou等[20]的研究中使用骨髓單核細(xì)胞（含有間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞）對(duì)12名前列腺癌根治術(shù)后勃起功能障礙的患者進(jìn)行了海綿體內(nèi)注射治療。在6個(gè)月的隨訪中觀察到了國(guó)際勃起功能指數(shù)評(píng)分、硬度評(píng)分及動(dòng)脈收縮期峰值血流速度的改善。Haahr等[21]在17名前列腺癌根治術(shù)后勃起功能障礙的患者中進(jìn)行了海綿體內(nèi)注射脂肪來源干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)在無術(shù)后尿失禁的患者（n=11）中，干細(xì)胞注射取得了較好的療效，有8人國(guó)際勃起功能指數(shù)評(píng)分顯著改善，并能夠完成性交；而存在術(shù)后尿失禁的6名患者則未發(fā)現(xiàn)勃起功能改善。總體而言，勃起功能障礙相關(guān)細(xì)胞注射治療研究提示該療法具有較好的安全性，具有一定的短期療效，但在適應(yīng)癥、與已有治療方法比較以及長(zhǎng)期療效方面還需要進(jìn)一步的探討和研究。

陰莖海綿體注射血管活性藥物是最早用于勃起功能障礙治療的有效方法之一，也是當(dāng)時(shí)勃起功能障礙的首選療法，隨著口服PDE5抑制劑的發(fā)明，其治療應(yīng)用已退居二線，作為PDE5無效患者的可選治療方案。目前ICI主要和多普勒超聲聯(lián)合用于勃起功能障礙的病因診斷和陰莖血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。目前基因治療和干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究進(jìn)展迅速，隨著更多臨床試驗(yàn)的開展，ICI有望再次發(fā)揮重要作用。

致謝：本文受國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81470183）項(xiàng)目資助

勃起功能障礙; 陰莖海綿體注射

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（2016-09-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.019

R 698.1

△為并例第一作者

*通訊作者，E-mail: jican_dai@aliyun.com