銀屑病與心血管疾病發病風險相關性研究進展

余 良 高 敏 張學軍

·綜述·

銀屑病與心血管疾病發病風險相關性研究進展

余 良 高 敏 張學軍

銀屑病病因目前尚不明確，一般認為與遺傳、免疫功能紊亂及環境因素有關。銀屑病與心血管疾病發病風險的相關性日益受到重視。本文從遺傳危險因素、亞臨床表現及主要心血管事件等方面對近年來銀屑病與心血管疾病發病風險的相關研究進行了概述。

銀屑病； 心血管疾病

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，臨床上主要表現為鱗屑性紅斑或斑塊。研究表明銀屑病患者可伴發心血管疾病、肥胖、糖尿病、高血壓等疾病［1］。銀屑病在世界各地成人中的患病率約0.91%～8.5%，給患者帶來極大的心理負擔、明顯降低其生活質量的同時還增加了患者及醫療衛生部門承受的經濟壓力［2］。作為一種復雜的多因素疾病，銀屑病的病因學機制仍未充分明確。目前一般認為是以角化過度、角化不全為主要表現的一種由皮膚特有的T細胞介導的免疫性疾病［3-5］，其臨床表現及嚴重程度與患者的基因背景及環境因素相關［6］。

銀屑病是系統性疾病，與心血管疾病、肥胖、高血壓、血脂異常、代謝綜合癥、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸病及抑郁癥等疾病相關，可導致這些疾病的發病率升高。該相關性與銀屑病產生的系統性炎癥介質有關［1，2，7］。雖然這些關系尚未完全明確，但研究者認為對中重度銀屑病患者進行上述疾病的風險評估、及相關教育是必要的［8，9］。其中相當一部分研究發現中重度銀屑病患者預期壽命較一般人群減少5年，這一變化在很大程度上由心血管疾病造成［1，10-14］。因此對相關研究進行回顧總結非常重要。

1　銀屑病與心血管疾病的遺傳學研究

Tian等［15］人以銀屑病患者皮膚作為樣本（每組樣本包括銀屑病皮損與周邊的正常皮膚）建立芯片數據庫并找到了一組差異性表達基因。他們發現這些差異表達的基因與銀屑病有很強的相關性，部分基因與動脈粥樣硬化信號及脂肪酸代謝有關，而且與心血管的發育、功能及脂類代謝相關如 SERPINB4、S100A12、TCN1、S100A7A、SPRR2C等，這些高度提示銀屑病與心血管疾病之間存在一定的遺傳背景。因此推測銀屑病皮損可產生一些對心血管發育和功能有影響的因子，從而產生系統性損傷使心血管疾病風險升高。值得注意的是這些發現只存在于中重度銀屑病患者。而Lu等［16］在銀屑病患者檢測出與心血管疾病、高血脂等相關的基因變異或SNPs，如HLA-C基因的 rs2247056、HLA-DRA的 rs3177928、BAT2，BAT5的 rs805303、FUT2的 rs492602、UBE2L3的rs181362等。從而進一步支持銀屑病與心血管疾病的發病密切相關。

2　銀屑病與心血管系統亞臨床病變

有研究認為銀屑病與早期血管異常及亞臨床血管損傷相關。而動脈硬化是動脈粥樣硬化的早期環節，是內皮功能異常的早期表現之一，也是預測未來心血管事件發生率及死亡率的依據。

Balci等［17］發現銀屑病與肱動脈血流依賴性血管舒張功能受損、甘油依賴性血管舒張功能受損及頸動脈內膜中層厚度增加顯著相關，與對照相比銀屑病患者存在血管內皮功能受損及頸動脈內膜中層增厚，進而推斷銀屑病的存在是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素。值得一提的是該研究發現血流依賴性血管舒張功能受損與銀屑病病程相關。

Ludwig等［18］研究表明銀屑病與冠狀動脈鈣化的發生率及嚴重程度顯著相關，多元線性回歸分析發現銀屑病可能成為冠狀動脈鈣化的獨立危險因素，認為銀屑病發病機制存在系統性炎癥過程。

Torres等［19］在排除年齡、性別、腹部內臟脂肪等干擾因素之后發現，與對照組相比銀屑病患者心外膜脂肪容積增加，而且在去除傳統心血管危險因素的影響后，銀屑病患者出現亞臨床動脈粥樣硬化的風險與對照相比具有統計學差異。該研究認為銀屑病患者的心外膜脂肪容積與冠狀動脈鈣化獨立相關，心外膜脂肪組織容積，有可能是另一個銀屑病患者心血管疾病發病風險升高的重要因素。

近期Kim等［20］研究發現，在針對年齡、收縮期血壓疾病嚴重程度及傳統心血管危險因素進行糾正后，與對照組相比銀屑病患者的β硬度指數明顯升高，銀屑病患者頸動脈中層厚度增加高于對照組但缺乏統計學意義。該研究認為銀屑病與β硬度指數獨立相關為動脈硬化的獨立危險因素，且β硬度指數作為動脈粥樣硬化的觀察指標較頸動脈中層厚度的改變出現得更早。

其他研究小組通過高分辨率超聲、多層CT掃描等技術手段對β硬度指數、頸動脈中層厚度、血流依賴性血管舒張功能、心外膜脂肪組織容積等多個指標進行測量，其結果均提示銀屑病與心血管系統改變相關。但由于目前相關研究的數量仍較少，且已有研究存在一些局限性，諸如樣本來源較為局限，以中重度銀屑病患者為多，部分研究并未很好的除外其他傳統心血管疾病危險因素對評估的影響等，因此上述研究結果仍需要在以后的研究中進一步完善。

3　銀屑病與主要不良心血管事件

銀屑病對患者的生活質量存在不良影響，如重度銀屑病患者可伴發嚴重的內臟系統疾病，從而導致死亡，其中又以心血管疾病最為常見［21］，而該風險的相關性及其臨床意義日益受到重視。

為評估除外其他心血管疾病危險因素后銀屑病是否仍與心血管疾病的風險升高相關，Mehta等［11］基于英國醫療機構研究數據庫1987～2002年的成年人數據，針對重度銀屑病患者的心血管疾病死亡率是否升高進行了研究。該研究發現在排除傳統心血管疾病危險因素（年齡、性別、高血脂、高血壓、吸煙、糖尿病）后，重度銀屑病可視為心血管疾病致死的重要危險因素。且該研究認為銀屑病患者心血管疾病致死的相對風險與年齡相關，譬如該研究發現排除其他因素的影響后40歲年齡組比60歲年齡組重度銀屑病患者的相對危險度更高。該研究團隊的后續研究發現，除外年齡、性別、糖尿病、高血壓等因素后，與一般人群相比重度銀屑病患者10年內的主要心血管事件絕對風險升高了6.2%［12］。但上述研究可能存在其他混雜變量的影響，且主要不良心血管事件較少，因此有進一步擴大樣本量及有針對性對未成年人及低風險組進行研究的需要。

Samarasekera等［22］研究發現，只有重度銀屑病與心血管疾病的發病風險增高相關，心血管疾病發病的相對風險在年輕患者及重度銀屑病患者中最高，絕對風險在重癥老年患者中最高，但該研究未能除外傳統心血管疾病危險因素的影響，故無法確認心血管疾病風險是否與銀屑病直接相關。Gaeta等［23］的研究則認為銀屑病患者心血管疾病的相對風險增加約25%，且這一改變與吸煙、肥胖及高血脂無關。近年一些團隊也對銀屑病與心肌梗塞的關系進行了研究。如Levesque等［24］人研究認為銀屑病患者心肌梗塞的相對風險較對照升高。Wu等［25］人的研究也支持上述觀點，而且發現重度銀屑病患者的風險顯著高于對照。關于銀屑病與心衰的研究，Khalid等［26］認為銀屑病患者新發生心力衰竭的風險增加與銀屑病的嚴重程度相關，他們發現與對照相比輕度銀屑病患者新發心力衰竭的風險比為1.33，而中到重度銀屑病患者的風險比為1.73，并建議在評估銀屑病患者的心血管風險時注意評估其心衰的癥狀及征兆。

4　結語

如何在臨床上評估銀屑病患者的心血管風險，如何控制這一風險日益被重視。雖然現有研究均提示銀屑病與心血管疾病發病風險相關，重度銀屑病與心血管疾病風險相關性更為顯著，但基礎研究及臨床研究仍有待深入。在臨床工作中醫生應了解銀屑病與心血管疾病的相關性，關注銀屑病患者的心血管風險，必要時可結合實際情況對心血管患者的風險進行積極的評估。

［1］Ni C，Chiu MW.Psoriasis and comorbidities:Links and risks［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol，2014，17（7）:119-132.

［2］Parisi R，Symmons DP，Griffiths CE，et al.Global epidemiology of psoriasis:A systematic review of incidence and prevalence［J］.J Invest Dermatol，2013，133（2）:377-385.

［3］Gervin K，Vigeland MD，Mattingsdal M，et al.DNA methylation and gene expression changes in monozygotic twins discordant for psoriasis:Identification of epigenetically dysregulated genes［J］.PLoS Genetics，2012，8（1）:e1002454.

［4］Lowes MA，Russell CB，Martin DA，et al.The il-23/t17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses［J］.Trends Immunology，2013，34（4）:174-181.

［5］Mak RK，Hundhausen C，Nestle FO.Progress in understanding the immunopathogenesis of psoriasis［J］.Actas Dermosi-filiogr，2009，100（Suppl 2）:2-13.

［6］Zhang P，Zhao M，Liang G，et al.Whole-genome DNA methylation in skin lesions from patients with psoriasis vulgaris［J］.J Autoimmun，2013，41:17-24.

［7］Gupta R，Debbaneh MG，Liao W.Genetic epidemiology of psoriasis［J］.Curr Dermatol Rep，2014，3（1）:61-78.

［8］Wohlrab J，Fiedler G，Gerdes S，et al.Recommendations for detection of individual risk for comorbidities in patients with psoriasis［J］.Arch Dermatol Res，2013，305（2）:91-98.

［9］Kristensen SL，McInnes IB，Sattar N.Psoriasis，psoriatic arthritis and cardiovascular risk:Are we closer to a clinical recommendation？［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（2）:321-322.

［10］Ahlehoff O，Gislason GH，Charlot M，et al.Psoriasis is associated with clinically significant cardiovascular risk:A danish nationwide cohort study［J］.J Intern Med，2011，270（2）:147-157.

［11］Mehta NN，Azfar RS，Shin DB，et al.Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: Cohort study using the general practice research database［J］.Eur Heart J，2010，31（8）:1000-1006.

［12］Mehta NN，Yu Y，Pinnelas R，et al.Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events［J］. Am J Med，2011，124（8）:e771-776.

［13］Mosca S，Gargiulo P，Balato N，et al.Ischemic cardiovascular involvement in psoriasis:A systematic review［J］.Int J Cardiol，2015，15（178）:191-199.

［14］Ogdie A，Yu Y，Haynes K，et al.Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis，psoriasis and rheumatoid arthritis:A population-based cohort study［J］. Ann Rheum Dis，2015，74（2）:326-332.

［15］Tian S，Krueger JG，Li K，et al.Meta-analysis derived（mad）transcriptome of psoriasis defines the"core"pathogenesis of disease［J］.PLoS One，2012，7（9）:e44274.

［16］Lu Y，Chen H，Nikamo P，et al.Association of cardiovascular and metabolic disease genes with psoriasis［J］.J Invest Dermatol，2013，133（3）:836-839.

［17］Balci DD，Balci A，Karazincir S，et al.Increased carotid artery intima-media thickness and impaired endothelial function in psoriasis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（1）:1-6.

［18］Ludwig RJ，Herzog C，Rostock A，et al.Psoriasis:A possible risk factor for development of coronary artery calcification［J］.Br J Dermatol，2007，156（2）:271-276.

［19］Torres T，Bettencourt N，Mendonca D，et al.Epicardial adipose tissue and coronary artery calcification in psoriasis patients［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2015，29（2）:270 -277.

［20］Kim SY，Yang HS，Lee YW，et al.Evaluation of the beta stiffness index and carotid intima-media thickness in asian patients with psoriasis［J］.Angiology，2015，66（9）:889-895.

［21］Abuabara K，Azfar RS，Shin DB，et al.Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis:A populationbased cohort study in the u.K［J］.Br J Dermatol，2010，163（3）:586-592.

［22］Samarasekera EJ，Neilson JM，Warren RB，et al.Incidence of cardiovascular disease in individuals with psoriasis:A systematic review and meta-analysis［J］.J Invest Dermatol，2013，133（10）:2340-2346.

［23］Gaeta M，Castelvecchio S，Ricci C，et al.Role of psoriasis as independent predictor of cardiovascular disease:A metaregression analysis［J］.Int J Cardiol，2013，168（3）:2282-2288.

［24］Levesque A，Lachaine J，Bissonnette R.Risk of myocardial infarction in canadian patients with psoriasis a retrospective cohort study［J］.J Cutan Med Surg，2013，17（6）:398-403.

［25］Wu JJ，Choi YM，Bebchuk JD.Risk of myocardial infarction in psoriasis patients:a retrospective cohort study［J］.J Dermatolog Treat，2015，26（3）:230-234.

［26］Khalid U，Ahlehoff O，Gislason GH，et al.Psoriasis and risk of heart failure:a nationwide cohort study［J］.Eur J Heart Fail，2014，16（7）:743-748.

（收稿:2015-09-28）

Psoriasis and the risk of major cardiovascular events

YU Liang，GAO Min，ZHANG Xuejun.
Institute of Dermatology，Anhui Medical University，Hefei 230032，China
Corresponding author:ZHANG Xuejun，E-mail:ayzxj@vip.sina.com

The causes of psoriasis are not fully understood，but it is generally considered that psoriasis is associated with immune system disorders，genetic variants and environmental triggers.There is a growing concern about the relationship between psoriasis and cardiovascular disease risk.This paper summarizes recent research progress on psoriasis and cardiovascular disease risk from the perspectives of genetic risk factors，subclinical traits of psoriasis and major cardiovascular events.

psoriasis；cardiovascular disease

安徽醫科大學皮膚病研究所，合肥，230032

張學軍，E-mail:ayzxj@vip.sina.com