microRNA對血管內皮細胞作用的研究進展

劉 偉，安冬青

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·綜述與進展·

microRNA對血管內皮細胞作用的研究進展

劉 偉，安冬青

越來越多的研究發現microRNA(miRNA)與心血管疾病的發生、發展密切相關，miRNA 通過多種途徑參與心血管疾病的各個階段。 miRNA通過對內皮細胞結構及功能、黏附分子、細胞遷移增殖及細胞凋亡等不同形式的調控，參與動脈粥樣硬化的發病過程，為以后冠心病以及心血管疾病的防治提供了新的思路，可能成為一種新的心血管疾病診斷及靶向治療的生物學標記物。本文從內皮細胞損傷角度綜述miRNA對其的調控作用。

動脈粥樣硬化；MicroRNAs；內皮細胞；黏附分子

冠心病指冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，使血管腔阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。臨床上以胸悶、心痛、心悸、氣短等表現為主，屬于中醫胸痹心痛范疇[1]。冠心病的基本問題是心肌缺血缺氧，其發病始于血管內皮的損傷。預防冠心病的首要問題是保護血管內皮。近年來，隨著生命科學的不斷發展和對基因研究的深入探索，大量研究表明：miRNA與心血管疾病的發生、發展密切相關[2-4]。microRNA(miRNA)可通過調節內皮細胞結構及功能，抑制炎癥反應及內皮細胞增殖、遷移、凋亡等參與動脈粥樣硬化，預防冠心病[5]。

1 miRNA及其作用機制

miRNA是一類長度為19個～25個核苷酸非編碼調控型RNA，廣泛存在于動植物、病毒以及單細胞生物體中。miRNA不參與編碼，但在基因轉錄及轉錄后起到調控細胞增殖、分化、凋亡等作用[6-7]。通過降解 mRNA 或抑制蛋白質翻譯而調控基因的表達。

2 miRNA與血管內皮細胞

內皮細胞是動脈內膜的重要組成部分，其損傷是動脈粥樣硬化(AS)的始動因素，同時可通過遷移、增殖形成新的血管，參與損傷血管的修復。本文從內皮細胞損傷角度綜述miRNA對其調控作用。

2.1 miRNA對內皮細胞結構、功能完整性的調節 內皮細胞結構及功能障礙可增加了內皮層的通透性，細胞因子、黏附分子的表達，減少內皮層的再生，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，加速冠狀動脈粥樣硬化的進程。因此，保護內皮細胞完整性在抗動脈粥樣硬化中至關重要[8]。Loyer等[9]研究表明：miRNA-92a在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)存在時，更容易在低血流剪切力的血管內皮細胞高表達，從而激活內皮細胞，加劇ox-LDL對內皮細胞的損傷。下調miRNA-92a可抑制內皮細胞的損傷。Wang等[10]發現敲除mir-126基因的小鼠無法形成完整的血管網絡，出現廣泛性出血甚至死亡，在大多數動物實驗中，敲除mir-126均會導致在胚胎期或出生后短時間內死亡[10-11]。同樣，miR-29在保護內皮細胞結構完整性中發揮著重要作用[12]。

2.2 miRNA對內皮細胞黏附分子表達的調節 黏附分子是激活炎癥的重要因子，貫穿于動脈粥樣硬化全過程。目前研究發現：多種miRNA參與炎性反應，而減緩炎性反應可有效預防AS的發生與發展[13]。miR-126在內皮細胞中高度表達，它能調節內皮細胞的很多生物學功能，Harris等[14]研究發現過表達miR-126可抑制黏附分子表達，還可減少白細胞與內皮細胞的相互作用，從而抑制炎癥反應[15]。Wang等[16]發現，miR-195可減少炎癥因子釋放，下調其表達可加速動脈粥樣硬化斑塊形成。miR-155 、miR-146通過炎癥前因子NF-κB的信號傳導通路抑制內皮細胞炎癥反應及動脈粥樣硬化斑塊形成[17-18]。miR-181a抑制ox-LDL 觸發的炎性反應[8]。此外，參與內皮細胞炎性反應的miRNA還有：miR-21、miR-31、miR-221、miR-222、miR-152等。

2.3 miRNA對血管平滑肌細胞增殖，遷移及血管新生能力的調節 血管平滑肌細胞(SMC)的增殖與遷移是動脈粥樣硬化的重要病理過程。在miRNA與SMC的研究中，無論是活體還是體外敲除miR-221、miR-222

的小鼠，SMC增殖能力均減弱，而外源性miR-221轉染入體外培養的SMC中可顯著提高其遷移與增生[19-20]。劉大全等[21]用miRNA的反義寡核苷酸序列封閉血miRNA的功能后，用四甲基氮唑藍微量酶反應比色法(MTT)進行篩查，分析血管內皮細胞增殖活性。隨后封閉或過表達miR-141后，人臍靜脈血管內皮細胞(HUVEcs)增殖活性都會受到影響，研究證實：過表達miR-141可明顯增強HUVEcs細胞遷移、增殖能力，促進血管新生。此外，過表達miR-210也可促進血管再生[22]。Zhou等[23]發現， miR-27通過調控MAPK及VEGFR2兩條信號通路雙向促進或抑制血管再生。

2.4 miRNA對內皮細胞衰老的調節 內皮細胞衰老是內皮功能損傷的主要原因，而內皮結構及功能損傷可加速內皮細胞衰老，二者相互作用相互影響，均可加速AS。 Weber等[24]發現miR-21通過激活一氧化氮含量來減少內皮細胞凋亡，當內皮細胞暴露于單向剪切力時，其表達量驟增，影響新生血管內膜形成。而miRNA-217和miR-34a在年長者的內皮細胞中表達量增加，通過作用于靶基因SirT1加速內皮細胞衰老[25]。此外，Qin 等[26]研究發現，miR-let-7c可通過抑制靶基因Bcl-xl的表達，參與內皮細胞凋亡活動從而加速動脈粥樣硬化進程。

3 miRNA研究的前景與展望

miRNAs的研究使我們從基因調控方面更好地認識血管內皮損傷的發生與發展，它極有可能作為未來基因療法的重要切入點，是潛在的強有效的治療工具。miRNA的研究在心臟病領域已取得了很大的進展，但是由于檢測miRNA的芯片存在的差異性，使其對于冠心病的預防和治療作用還只停留在實驗室階段[27-29]，怎樣將實驗室研究密切過渡到臨床，真正為冠心病病人帶來福音，還有很長一段路要走。

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(本文編輯郭懷印)

新疆維吾爾自治區重點實驗室開放課題(No.2015KL016)

新疆醫科大學中醫學院(烏魯木齊830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R329

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.015

1672-1349(2016)19-2256-03

2016-04-09)

引用信息：劉偉，安冬青.microRNA對血管內皮細胞作用的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2256-2258.