分化型甲狀腺癌圍手術(shù)期甲狀旁腺功能的監(jiān)測(cè)與處理研究進(jìn)展*

蘭小嬌， 李俏麗綜述, 樊晉川， 李 超△審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)， 南寧 53000； 2.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000；3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

分化型甲狀腺癌圍手術(shù)期甲狀旁腺功能的監(jiān)測(cè)與處理研究進(jìn)展*

蘭小嬌1， 李俏麗2綜述, 樊晉川3， 李 超3△審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)， 南寧 53000； 2.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000；3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

分化型甲狀腺癌； 甲狀旁腺功能減退； 低鈣白癥； 處理

甲狀旁腺功能減退(hypoparathroidism，HOP)在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)手術(shù)后發(fā)生率較高，多由術(shù)中直接或間接損傷甲狀旁腺所致。嚴(yán)重的HOP可導(dǎo)致低鈣血癥(hypocalcemia),主要表現(xiàn)為口唇及四肢麻木、抽搐等低血鈣狀態(tài)，重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹，危及生命。隨著對(duì)甲狀旁腺解剖及功能認(rèn)識(shí)的不斷提高，甲狀腺外科醫(yī)生對(duì)于甲狀旁腺的處理由被動(dòng)勉強(qiáng)保留或移植，發(fā)展為在嚴(yán)密的功能監(jiān)測(cè)下的主動(dòng)保護(hù)及功能促進(jìn)，以期達(dá)到術(shù)中甲狀旁腺功能的完整性保全及術(shù)后功能的迅速恢復(fù)。盡管精細(xì)化背膜解剖及納米炭技術(shù)在DTC手術(shù)中的廣泛運(yùn)用使得甲狀旁腺得到了較好的辨識(shí)與保護(hù)，術(shù)后HOP的發(fā)生率仍高達(dá)52%，低鈣血癥發(fā)生率高達(dá)17.9%～22%[1-2]。因此，DTC圍手術(shù)期甲狀旁腺功能監(jiān)測(cè)與處理依然不容忽視。如何針對(duì)DTC患者進(jìn)行有效的甲狀旁腺功能監(jiān)測(cè)、掌握恰當(dāng)?shù)闹委熯m應(yīng)癥以及采取個(gè)體化的治療策略等問(wèn)題目前尚存在不足或爭(zhēng)議。本文就以上問(wèn)題予以綜述。

1 甲狀旁腺功能減退發(fā)生的原因和分類

1.1 甲狀旁腺功能減退發(fā)生的原因

DTC術(shù)后發(fā)生HOP的原因主要包括術(shù)中甲狀旁腺的誤切、組織挫傷、供應(yīng)血管損傷或誤扎[1]。由于甲狀旁腺解剖位置緊貼甲狀腺背膜，供應(yīng)血管多為發(fā)自甲狀腺上、下動(dòng)脈的細(xì)小分支相互吻合所形成的血管網(wǎng)[3]，故甲狀腺手術(shù)極易損傷甲狀旁腺組織及其血供。而DTC手術(shù)常需行甲狀腺切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，甲狀旁腺損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后HOP發(fā)生率是單純腺葉切除術(shù)的12.1倍[4]，是良性甲狀腺腫瘤手術(shù)的7倍[5]。術(shù)中使用納米炭便于術(shù)者分辨不染色的甲狀旁腺與黑染的淋巴結(jié)，減小術(shù)中旁腺被誤切的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.023)，但它并不能避免術(shù)后HOP乃至低鈣血癥的發(fā)生[6]。DTC手術(shù)中有時(shí)無(wú)法保證甲狀旁腺供應(yīng)血管的完整性。因此，為了避免旁腺因缺血或淤血而壞死，術(shù)者常將其游離、切碎并種植于頸部肌肉間隙或前臂皮下等部位，利用種植部位血供使旁腺組織存活及功能恢復(fù)。研究表明，游離種植后存活的甲狀旁腺功能完全恢復(fù)時(shí)間大致在1周至3個(gè)月不等[7]。故甲狀旁腺游離種植也是DTC術(shù)后HOP的原因之一。

1.2 甲狀旁腺功能減退的分類

根據(jù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，HOP可分為暫時(shí)性和永久性兩種。初治DTC術(shù)后出現(xiàn)的HOP以暫時(shí)性最為多見(jiàn)(3%～55%)，而永久性HOP發(fā)生率僅為0.4%[8-9]。復(fù)發(fā)性DTC術(shù)后暫時(shí)性HOP發(fā)生率為46.3%，然而永久性HOP的發(fā)生率則大幅提高(4.9%)[10]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺全切術(shù)后約70% HOP患者在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，23%在術(shù)后2～6個(gè)月恢復(fù)[11]。因而相關(guān)研究常以6個(gè)月作為暫時(shí)性與永久性HOP的分界線[12-13]。但Jurecka[14]等發(fā)現(xiàn)部分患者存在甲狀旁腺功能的“延遲恢復(fù)”。研究中98名以6個(gè)月為分界線被診斷為永久性HOP的患者，在停用維生素D及鈣劑10天后再次接受甲狀旁腺功能評(píng)價(jià)，結(jié)果有49名患者血PTH值正常，其中43名血鈣水平正常。因此，他們認(rèn)為以6個(gè)月作為暫時(shí)性和永久性HOP的分界可能并不可靠。進(jìn)而西班牙學(xué)者[15]將甲狀腺全切術(shù)后出現(xiàn)的HOP定義為3種不同的代謝綜合征，即術(shù)后低鈣血癥、持久性HOP及永久性HOP。三種代謝綜合征對(duì)應(yīng)的旁腺功能恢復(fù)時(shí)間分別為1個(gè)月、1個(gè)月～1年及1年以上，且對(duì)應(yīng)有不同的替代治療方案。持久性HOP的定義在一定程度減少永久性HOP患者誤診，明顯減輕許多患者的醫(yī)療和心理負(fù)擔(dān)。

2 甲狀旁腺功能的檢測(cè)指標(biāo)

2.1 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是人體鈣調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，主導(dǎo)鈣的自體平衡、維生素D依賴的鈣吸收、腎臟對(duì)鈣的重吸收和磷酸鹽的排泄。DTC術(shù)后出現(xiàn)PTH水平降低或缺失往往預(yù)示著低鈣血癥的發(fā)生[16]。然而隨著精細(xì)化甲狀腺背膜解剖的廣泛運(yùn)用，因所有甲狀旁腺被誤切而缺失PTH的情況已經(jīng)鮮有發(fā)生[2，17]。因此，依靠DTC患者圍手術(shù)期PTH水平的有效監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)對(duì)低鈣血癥預(yù)測(cè)的相關(guān)研究已不斷展開(kāi)。

以往很多學(xué)者選擇DTC術(shù)后第1天作為首次PTH的評(píng)價(jià)時(shí)間[5，18-19]。但經(jīng)證實(shí)PTH的半衰期僅約5分鐘，以至于在甲狀腺切除后短時(shí)間內(nèi)(10～20min)就可出現(xiàn)血PTH濃度的大幅度下降[20]。因此，近年諸多研究將首次評(píng)價(jià)時(shí)間逐漸提前至術(shù)后6小時(shí)[21],術(shù)后1小時(shí)[22],甚至術(shù)中[20，23]。Ezzat等[23]更指出術(shù)中(甲狀腺切除后10min)快速PTH檢測(cè)值除了可以預(yù)測(cè)術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)(敏感度 100%, 特異性68.2%)，還能提醒外科醫(yī)生在術(shù)中即刻重新檢查手術(shù)標(biāo)本以發(fā)現(xiàn)誤切的旁腺?gòu)亩皶r(shí)進(jìn)行旁腺種植。

一些學(xué)者[5，18，24-25]主張以PTH水平是否降低到某一臨界值以下來(lái)預(yù)測(cè)低鈣血癥的發(fā)生與否。但他們所推薦的臨界值差異較大(大致在6pg/mL～15 pg/mL范圍內(nèi))。而Ottavio[9]等則較早提出相比PTH臨界值，PTH下降程度對(duì)低血鈣發(fā)生更有預(yù)測(cè)意義。劉曉[26]等的研究顯示以術(shù)后1 h血PTH較術(shù)前下降76.6%作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),其對(duì)癥狀性低鈣血癥預(yù)測(cè)的敏感性為89.7%,特異性為87.9%。而Graff[21]等則指出若甲狀腺全切除術(shù)后6 h 血PTH值較術(shù)前降低 44% 以上，其預(yù)測(cè)術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的敏感性可達(dá)100%。筆者認(rèn)為，研究者對(duì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的選擇不同導(dǎo)致了PTH對(duì)低鈣血癥的預(yù)測(cè)能力的差異。無(wú)論以什么標(biāo)準(zhǔn)來(lái)預(yù)測(cè)低鈣血癥，其預(yù)測(cè)能力都需要大量的臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

2.2 血鈣監(jiān)測(cè)

血鈣已成為診斷HOP一項(xiàng)較成熟的指標(biāo)[27]，并且具備檢測(cè)條件要求低、費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)。研究表明當(dāng)血鈣濃度<8 mg/dL(2mmol/l)時(shí)，患者即可能出現(xiàn)低鈣癥狀[5]。甲狀腺手術(shù)后血鈣濃度下降大約出現(xiàn)在術(shù)后24～48小時(shí)[22]，而低鈣癥狀可出現(xiàn)在術(shù)后1～5天內(nèi)的任意時(shí)間[28]，二者的發(fā)生時(shí)間可能出現(xiàn)重疊，進(jìn)而無(wú)法達(dá)到前者對(duì)后者的預(yù)測(cè)目的。進(jìn)一步研究證實(shí)血鈣濃度對(duì)DTC術(shù)后低鈣血癥早期預(yù)測(cè)的敏感度和精確度均不及PTH(P=0.001)[29]。此外，血鈣濃度下降除了由HOP引起，還可能與血液稀釋[30]、維生素D缺乏癥、吸收不良綜合征、腎臟疾病等基礎(chǔ)疾病[16]以及降鈣素的擠壓入血[31]有關(guān)。因此筆者認(rèn)為，不管是HOP的診斷還是低鈣血癥的預(yù)測(cè)，血鈣都不能作為唯一的參考。

3 DTC患者術(shù)后低鈣血癥的處理

HOP是DTC術(shù)后發(fā)生低鈣血癥最主要的原因。目前治療方法主要有鈣劑支持、維生素D治療以及重組人PTH治療。治療目的在于維持正常血鈣水平，緩解或避免低鈣癥狀。

3.1 鈣劑支持

3.1.1 對(duì)癥補(bǔ)鈣 DTC術(shù)后急性低鈣血癥發(fā)生時(shí)立即予以靜脈輸注10%葡萄糖酸鈣10ml，癥狀可短時(shí)間緩解，效果持續(xù)2～3小時(shí)。此后，還需以1 mg/kg/h的速度持續(xù)性輸入元素鈣15 mg/kg。大約8小時(shí)后，血鈣濃度才可逐漸升高2mg/dL[32]。雖然對(duì)癥補(bǔ)鈣能在短時(shí)間緩解低鈣癥狀，但卻無(wú)疑使患者經(jīng)受了身體不適和心理恐懼，因此如今更提倡的是預(yù)防性補(bǔ)鈣。

究竟什么原因造成“放炮”呢？能不能降服甚至消滅“炮老虎”，打破外國(guó)專家“放炮難免”的斷言呢？高壓聚乙烯車間干部員工絞盡了腦汁，董松江也在暗中較勁。

3.1.2 常規(guī)性鈣劑支持 也稱為預(yù)防性鈣劑支持，即在所有DTC患者術(shù)后早期予以鈣劑支持，目的在于預(yù)防低鈣血癥發(fā)生。而國(guó)外研究者[33]則常規(guī)給予甲狀腺全切患者每日2g鈣劑(分兩次口服)。結(jié)果顯示盡管10%(22/221)患者出現(xiàn)低鈣血癥，但僅有6.3%(14/221)出現(xiàn)低鈣癥狀，其中僅6例癥狀明顯并需要接受靜脈鈣劑補(bǔ)充。他們認(rèn)為常規(guī)鈣劑支持能減小血鈣下降幅度并減弱低鈣癥狀，從而保證患者早期安全出院。進(jìn)一步有研究結(jié)果顯示，甲狀腺全切除術(shù)后早期預(yù)防性鈣劑支持還有利于甲狀旁腺功能的恢復(fù)[24，34]。而國(guó)內(nèi)研究常規(guī)采用靜脈補(bǔ)鈣[24，35]，其推薦的每日10%葡萄糖酸鈣劑量約在3～6g/d不等。對(duì)于暫時(shí)性HOP患者，大劑量的替代治療在避免低鈣癥狀的發(fā)生的同時(shí)也勢(shì)必會(huì)反饋性地抑制甲狀旁腺分泌功能，不利于甲狀旁腺功能的恢復(fù)[36]。對(duì)于永久性HOP患者而言，長(zhǎng)期大劑量靜脈補(bǔ)鈣還可導(dǎo)致靜脈硬化[37]，增加高鈣血癥、泌尿系統(tǒng)結(jié)石和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[38]。早在2001年Godlewska 等[39]就提出甲狀腺全切除術(shù)后替代治療的目標(biāo)是在尿鈣不超過(guò)5mg/kg/24 h的同時(shí)維持正常的血鈣濃度。將尿鈣水平作為鈣劑支持的評(píng)價(jià)指標(biāo)不僅能有效避免盲目補(bǔ)鈣，還能讓治療更為個(gè)體化。

3.1.3 選擇性預(yù)防性鈣劑支持 甲狀腺術(shù)后正常的PTH水平是正常血鈣濃度的保證，但是盡管有些患者術(shù)后PTH水平降低也不會(huì)出現(xiàn)明顯的低血鈣癥狀[40]。因此，是否所有DTC患者術(shù)后都需要接受預(yù)防性鈣劑支持治療一直困擾著很多學(xué)者。

Christine[6]在一項(xiàng)研究中指出大約有58%的甲狀腺全切患者不需要接受術(shù)后補(bǔ)鈣治療。該項(xiàng)研究中，只有當(dāng)患者術(shù)后第1天血清PTH<6 pg/mL或(和)血鈣<8 mg/dL時(shí)，會(huì)出現(xiàn)了低鈣血癥并且需要鈣劑支持(85/156例)。由此她提出了“選擇性預(yù)防性補(bǔ)鈣”的觀點(diǎn)。對(duì)于大多數(shù)DTC患者，其手術(shù)方式通常包含至少一側(cè)腺葉及峽葉切除合并至少一側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率是非中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃者的6倍[5]，并且隨著手術(shù)范圍的擴(kuò)大、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，DTC術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度均會(huì)增加[4、41]。因此筆者認(rèn)為DTC術(shù)后選擇性預(yù)防性補(bǔ)鈣應(yīng)該更加積極主動(dòng)。

3.2 維生素D治療

維生素D常與鈣劑聯(lián)合使用，以促進(jìn)腸道對(duì)鈣劑的吸收，糾正DTC術(shù)后低鈣血癥。但有日本學(xué)者[37]認(rèn)為PTH分泌減少，削弱了腎臟對(duì)鈣的重吸收作用。長(zhǎng)期鈣劑聯(lián)合維生素D治療雖能控制低鈣癥狀，卻增加了泌尿系統(tǒng)結(jié)石和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。而一定程度的低血鈣狀態(tài)并不會(huì)出現(xiàn)低鈣癥狀。因此他們認(rèn)為單用維生素D可治療DTC術(shù)后輕微的低鈣血癥并得到了臨床證實(shí)。Kim[42]等建議維生素D缺乏患者在甲狀腺術(shù)前開(kāi)始補(bǔ)充維生素D。因?yàn)橄鄬?duì)非維生素D缺乏患者，維生素D缺乏患者術(shù)后低鈣癥狀發(fā)生率明顯增加(43.8%VS30.4%,P=0.043)。術(shù)前維生素D水平>20ng/mL 可使低鈣癥狀發(fā)生率減少72%(P=0.003)。但需要注意的是，在大劑量使用維生素D期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，避免維生素D中毒[39]。

3.3 重組人PTH治療

甲狀旁腺功能減退是目前唯一沒(méi)有成熟的激素替代治療方案的經(jīng)典內(nèi)分泌功能缺乏疾病[43]。重組人PTH治療HOP雖尚處于實(shí)驗(yàn)階段，但已備受矚目。它同時(shí)具備能減少鈣劑和維生素D用量、降低尿鈣濃度、促進(jìn)甲狀旁腺功能恢復(fù)、減少軟組織鈣化、提高骨密度及患者生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。目前用于HOP的重組人PTH有兩種，即特立帕肽[PTH(1- 34)] 及Natpara(美國(guó))[PTH(1- 84)]。

PTH(1- 84)于2011年首次運(yùn)用于一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果顯示：每日一次皮下注射100μg PTH(1- 84) 分別使鈣劑和維生素D的用量減少了75% 和73%，并且有15例患者達(dá)到了完全停用鈣劑的效果[46]。PTH(1- 84)半衰期約為2小時(shí)，并且較特立帕肽耐受性好，效果持久(16hVS2h)，即便是每天一次注射都可以達(dá)到很好的鈣穩(wěn)態(tài)。

3.4 甲狀旁腺移植

甲狀旁腺移植技術(shù)曾作為永久性HOP最有效的治療方法，已經(jīng)過(guò)了近百年的探索。隨著技術(shù)提高，甲狀旁腺移植方法與效果都取得了較大進(jìn)展。主要的移植方法有帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植、甲狀旁腺薄片移植、甲狀旁腺細(xì)胞注射移植。

1981年，中國(guó)學(xué)者陳國(guó)銳[47]等首次報(bào)道了6例帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植術(shù)。選取5～7月引產(chǎn)胎兒，解剖分離出其甲狀腺腺葉及同側(cè)甲狀旁腺。以胎兒無(wú)名動(dòng)靜脈作為血管蒂，與受體旋股內(nèi)或外側(cè)動(dòng)脈和大隱靜脈做吻合，將旁腺移植于受體股三角區(qū)。最終有3例患者達(dá)到完全不需鈣劑支持，2例達(dá)到了鈣劑減量。次年，鞏恩厚[48]等對(duì)甲狀旁腺移植術(shù)做了較大的改進(jìn)。他們將胎兒甲狀旁腺制作成組織薄片，移植入患者前臂肌肉內(nèi)。術(shù)后6例患者中4例停服鈣劑，2例鈣劑減量。

目前，帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植因其操作復(fù)雜、不宜反復(fù)實(shí)施、組織排異性大等缺點(diǎn)已逐漸被淘汰。甲狀旁腺薄片移植雖然操作簡(jiǎn)單，但始終無(wú)法回避異體組織排異問(wèn)題。外國(guó)學(xué)者[49]將成人異體甲狀旁腺細(xì)胞進(jìn)行6周的體外培養(yǎng)和冷凍后，人白細(xì)胞抗原(HLA)1型的表達(dá)降低并且無(wú)HLA2型表達(dá)。對(duì)85例患者共進(jìn)行 116次甲狀旁腺細(xì)胞注射移植。結(jié)果顯示，在完全不使用免疫抑制劑的情況下，55.1%的移植細(xì)胞能維持2個(gè)月以上的正常內(nèi)分泌功能。甲狀旁腺細(xì)胞注射移植則不僅降低了組織排異，還集合了操作簡(jiǎn)單、可反復(fù)實(shí)施、起效快、療效確切的優(yōu)點(diǎn)。

4 結(jié) 語(yǔ)

人們對(duì)DTC術(shù)后HOP已進(jìn)行了長(zhǎng)期的探索。圍手術(shù)期間參考PTH和血鈣變化，可實(shí)現(xiàn)DTC術(shù)后低鈣血癥的早期預(yù)測(cè)。鈣劑及維生素D作為治療低鈣血癥的經(jīng)典藥物，在適應(yīng)癥及治療方案的選擇上尚存在爭(zhēng)議。消除低鈣血癥并實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)的最小化是重組人PTH治療的努力方向。甲狀旁腺移植技術(shù)雖日益成熟，但在如何降低組織排異問(wèn)題上還需繼續(xù)探索。

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2016- 02- 09

2016- 03- 25

*四川省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目基金資助項(xiàng)目(編號(hào):20020807)

蘭小嬌(1990-)，女，四川成都人，在讀碩士研究生，主要研究方向：頭頸部腫瘤防治。

△李 超，博士，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:headneck@qq.com

R736.1；R730.56

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.003