甲狀腺乳頭狀癌淋巴管特性及轉移機制研究進展

何雨歆, 周雨秋綜述， 李 超， 樊晉川△審校

(1.西南醫科大學， 四川 瀘州 646000; 2.成都醫學院， 成都 610083；3.四川省腫瘤醫院頭頸外科, 成都 610041 )

甲狀腺乳頭狀癌淋巴管特性及轉移機制研究進展

何雨歆1, 周雨秋2綜述， 李 超3， 樊晉川3△審校

(1.西南醫科大學， 四川 瀘州 646000; 2.成都醫學院， 成都 610083；3.四川省腫瘤醫院頭頸外科, 成都 610041 )

甲狀腺乳頭狀癌； 淋巴管； 轉移

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤，在過去的10年期間其發病率迅速上升，已經成為發病率上升最快的實體腫瘤[1]。其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲狀腺癌的90%左右，其臨床特點之一是容易出現頸部淋巴結轉移(lymph node metastasis,LNM)，首次就診時約40%患者合并陽性淋巴結轉移，對于cN0(clinical N0)患者通過術后病理證實淋巴結轉移亦可高達50%～60%[2-3]。大量研究結果均提示伴有局部淋巴結轉移的患者往往病情進展快、腫瘤的局部復發率和病死率較高。因此認為淋巴結轉移是甲狀腺癌患者疾病相關及無病生存期的一個獨立的預后影響因子[4]。然而，目前針對甲狀腺癌淋巴管轉移機制的研究相對滯后，淋巴管是否主動參與甲狀腺癌細胞的轉移過程尚存在爭議，PTC淋巴管形成及發生轉移的機制尚不清楚。本文就近年來甲狀腺癌淋巴管特性及轉移機制予以綜述。

1 PTC淋巴管特性

1.1 PTC淋巴管生成

淋巴脈管系統是參與維持體液平衡，機體免疫和脂肪吸收必不可少的條件。根據其分子構成及形態特征，淋巴管可分為三種類型：毛細淋巴管/初始淋巴管(capillary lymphatics /initial lymphatics), 前集合淋巴管(pre-collecting vasular) 和集合淋巴管(collecting lymphatic vessels)[5]。毛細淋巴管是淋巴管道的起始部分，它以膨大的盲端起于間質組織內，管壁由單層內皮細胞呈疊瓦狀扣合而成，基底膜不連續，是PTC細胞進入淋巴管系統的主要部位，在腫瘤轉移中發揮著重要作用。淋巴管生成主要發生于胚胎時期，而在成人時期，主要參與傷口愈合，炎癥反應及腫瘤生長。淋巴管的形成需要一系列復雜的細胞活動參與，如淋巴內皮細胞的增殖分化，萌芽，遷徙，管腔形成等[6]。大量研究顯示在PTC中，腫瘤細胞及淋巴管生成相關因子，如血管內皮生長因子-C (vascular endothelial growth factor-C，VEFG-C), 血管內皮生長因子-D (vascular endothelial growth factor-D，VEFG-D),血管內皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEFG-A)和肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)等，首先由癌周毛細淋巴管攝取，通過集合淋巴管進入腫瘤引流區的前哨淋巴結，并且直接作用于淋巴結內原有淋巴管誘導淋巴管生成[7]。其次，轉移至淋巴管內的PTC腫瘤細胞能促內皮細胞增殖和調節淋巴管外平滑肌細胞排列重塑，使腫瘤引流區內淋巴管呈現出管徑擴張，引流增快和壓力增強的表現[8-9]。

PTC淋巴管內液體載荷的增加，可促進內皮細胞上的VEGF-C受體磷酸化，亦可誘導淋巴管內皮細胞增殖和淋巴管的生成.，隨著淋巴管內流速及壓力的增加，內皮細胞間間隙擴大，使得腫瘤細胞更易進入淋巴管中，從而有利于腫瘤細胞淋巴道途徑轉移[10]。

1.2 PTC淋巴管內皮標志物

在過去的15年里，不同的淋巴管內皮標志物不斷地被研究發現，這些分子在腫瘤淋巴管生成中發揮重要作用，也為研究阻斷腫瘤淋巴管生成及轉移的靶向治療提供了依據。

1.2.1 血管內皮生長因子受體- 3(vascular endothelial growth factor receptor- 3，VEGFR- 3) VEGFR- 3是第一個被發現的淋巴管內皮標記物，胚胎發育期間VEGFR- 3表達于頭間充質的成血細胞、大靜脈以及淋巴管內皮， 在發育后期以及成年后，VEGFR- 3 嚴格表達于淋巴管內皮細胞以及內皮小靜脈。研究發現 VEGF-C，VEGF-D與VEGFR- 3同源二聚體結合后可誘導淋巴管生成，而淋巴管生成為腫瘤局部或遠位轉移提供了重要的物質基礎和保障[11]。多種檢測VEGF-C表達的方法已在PTC中得到應用，其表達的高低與淋巴管生成及轉移具有密切的關系。Tian等[12]通過回顧性免疫組化研究顯示VEGF-C在PTC中的陽性表達率約為78.5%，而在正常甲狀腺組織中的陽性表達率為20%。Huang等[13]通過對55例PTC患者及22例甲狀腺良性結節患者的血清樣本，用酶聯免疫吸附測試得出PTC組血清VEGF-C和VEGFR-3濃度明顯高于良性結節組； VEGF-C在LNM組明顯高于無頸部淋巴結轉移組、臨床Ⅲ/Ⅳ期高于Ⅰ/Ⅱ期，年齡>45歲者明顯高于≤45歲。 故認為高水平VEGF-C、VEGFR-3與甲狀腺腫瘤的癌變和PTC的臨床生物學行為有關。 另Liang等[14]通過免疫組化多因素回歸分析得出VEGF-C是PTC頸部淋巴結轉移的獨立影響因素，另有研究顯示甲狀腺切除術后血清sVEGF-C水平較術前顯著降低[15]。

1.2.2 淋巴管內皮細胞透明質酸受體- 1(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor- 1，LYVE- 1) LYVE- 1為淋巴管內皮細胞表面透明質酸 (hyaluronan，HA)的主要受體，由322個氨基酸殘基組成Ⅰ型整合膜糖蛋白[16]。LYVE-1主要表達于毛細淋巴管內皮而不表達于集合淋巴管中，并與VEGFR- 3共同表達，被其陽染的脈管形態不規則，缺乏基底膜，管腔內不含紅細胞[17]。 近來發現，在侵襲性高的腫瘤細胞表面富含HA，通過激活淋巴內皮細胞上的LYVE-1，促進腫瘤的遷徙及附著。通過RT-PCR技術測得LYVE-1在PTC中的表達高于正常甲狀腺組織，故推測LYVE-1在PTC的淋巴管轉移中起到了一定的作用[18-19]。

1.2.3 PROX-1/果蠅prospero同源異形盒蛋白1(Prospero related homeobox gene- 1) PROX- 1/果蠅prospero同源異形盒蛋白1是胚胎時期淋巴管生成及中樞神經系統發育的重要轉錄因子。在敲除PROX- 1基因的老鼠實驗模型中，其血管系統發育不受影響，但淋巴系統的出芽分化受到了抑制[20]。在甲狀腺癌中PROX- 1可通過調節細胞肌動蛋白重塑細胞骨架改變的侵襲性[21]。李佩瑞等[22]通過免疫組化對53例PTC組織及轉移淋巴結Prox- 1檢測發現，腫瘤組織中Prox- 1表達高于癌旁組織；在轉移淋巴結中也呈現出高表達，從而提出Prox- 1蛋白表達與PTC的臨床分期及淋巴結轉移具有相關性。

1.2.4 單克隆抗體D2- 40 D2- 40是M2A癌胚膜抗原的單克隆抗體， M2A抗原是一類唾液酸糖蛋白，其表面是單一的黏液素型糖類抗原決定簇[23],近年來在淋巴管內皮細胞的鑒別中應用比較廣泛 。在PTC中，D2- 40被大量地運用于新生淋巴管密度(lymphatic vessel density，LVD)計數，淋巴管生成定位與腫瘤淋巴道轉移相關性的研究，通過免疫組化染色可觀察到被D2- 40特異性標記的淋巴管在鏡下呈黃棕色，呈不規則、擴大的管腔[24]。Lee等[25]用D2- 40標記PTC淋巴管，顯微鏡下計數得到無頸淋巴結轉移組內的平均淋巴結密度為20.8，而合并頸淋巴結轉移PTC組內平均淋巴管密度為30.3(P<0.05),差異具有統計學意義。

1.2.5 腎小球上皮細胞整合膜蛋白(podoplanin，PDPN) PDPN是腎小球足突細胞膜上發現的一種可以特異性地標記淋巴管上皮的黏液糖蛋白，1999 年首次報道它僅表達于淋巴內皮,此特征使其在許多研究中被作為淋巴管內皮細胞的特異性標志物[26]。PDPN可通過改變細胞骨架，增加腫瘤細胞的侵襲性促進轉移[27]。為了探究PDPN在甲狀腺癌中的表達及對其生物行為的影響，Rudzinska等[28]研究發現，PDPNmRNA約在70%甲狀腺乳頭狀癌中高表達,，而在甲狀腺濾泡狀癌/瘤中呈陰性表達；敲除PDPN后，腫瘤細胞的侵襲性明顯下降，但細胞的增殖及粘附性不受影響，指出PDNC可以調節PTC細胞的轉移及促進腫瘤的進展。

1．3 PTC淋巴管的生長調控

淋巴管內皮細胞分化主要受到Sox18(SRY related high-mobility-group box- 18), COUP-TFII(Chicken ovalbumin upstream promoter transcriptional factor I)，Prox- 1(Prospero related homeobox gene- 1)三種轉錄因子的調控。其中Prox- 1對胚胎時期內皮細胞的分化及細胞形態特征的維持起到了關鍵作用[29]。在淋巴管生成調控過程中內皮細胞的增殖和遷徙最為關鍵，這一過程主要由VEGF-C,VEGF-D/VEGFR- 3結合，從而激活蛋白激酶-C誘導的ERK1 or ERK2 信號通路級聯反應和AKT磷酸化，從而誘導內皮細胞增殖和遷徙，促進淋巴管腔形成[30]。腫瘤淋巴管生成受腫瘤細胞本身、基質細胞、腫瘤浸潤的巨噬細胞，或激活血小板分泌的淋巴管生長因子等調控。在PTC淋巴管生成中，受到多種信號系統的調節，如WNT1可以通過抑制VEGF-C的表達而減少淋巴管的生成及淋巴結轉移[31]；而前列腺素可通過調節VEGF-C促進淋巴管生成;白介素- 6經 PI3K-Akt通路調節VEGF-C的表達，誘導腫瘤淋巴管生成[32]；硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulphate proteoglycans，HSPG)可能是VEGF-C/VEGFR- 3的一種新型共受體，沉默硫酸乙酰肝素合成鏈，抑制VEGF-C介導的下游信號ERK的激活和抑制VEGF- C與VEGFR- 3受體在淋巴管內皮表面依賴性結合，從而影響腫瘤淋巴管生成[33]。除VEGF- C/VEGFR- 3外，還有許多因子參與了PTC腫瘤淋巴管形成過程。如：VEGF- A可以直接誘導骨髓單核細胞分化為LYVE- 1陽性淋巴管內皮細胞，從而促進淋巴管的生成[34]。神經纖毛蛋白- 2(neuropilin- 2，Nrp2)是VEGF- D表達于淋巴管內皮細胞表面的共受體， Nrp2在PTC細胞遷徙及淋巴結轉移中起到了重要作用, 可以促進PTC的淋巴管形成[35]。

2 淋巴管與PTC淋巴轉移的關系

2.1 淋巴管密度與轉移的關系

PTC以淋巴道轉移為主，Shayan等[36]研究顯示腫瘤新生淋巴管發現，癌內淋巴管由于受腫瘤組織擠壓，多數官腔呈塌陷或閉塞狀態，而癌周新生淋巴管多呈擴張狀態，從而有利于腫瘤細胞入侵及轉移。在PTC中淋巴管生成的主要部位及發揮轉移性功能區域仍存在著爭議。Chung等[37]通過對60例PTC患者研究發現，其癌周淋巴管密度明顯高于癌內(P<0.001)，當癌周淋巴管平均密度>8/mm2時出現淋巴結轉移的概率為74%。單因素及多因素分析均顯示高癌周淋巴管密度是頸部淋巴結轉移的獨立預測變量。Choi等[38]用D2- 40對126例PTC患者研究顯示，頸部LNM組(63例)中79.4%癌內淋巴管陽性，無LNM癌內淋巴管陽染率為20.6%，推測在PTC中癌內淋巴管生成與頸部淋巴管轉移具有顯著相關性(P=0.040)，故得出癌內淋巴管可作為預測淋巴結轉移的有效指標。另在PTC中還發現，腫瘤癌周淋巴管密度表達的高低與腫瘤復發具有相關性[39],復發組D2- 40陽性的癌周平均淋巴管密度為101/mm2,未復發組癌周淋巴管平均密度為56.1/mm2。

2.2 趨化因子與淋巴管轉移

多種腫瘤模型研究顯示腫瘤細胞表達的某些趨化因子受體與淋巴管內皮細胞分泌的趨化因子相互作用,使癌細胞可定向遷徙至淋巴管中，從而發生局部及遠位轉移。

在腫瘤組織中，淋巴管內增快的淋巴引流液可以刺激內皮細胞從而上調C-C趨化因子配體(chemokine C-C motif ligand 21，CCL21)的表達，(C-C chemokine receptor type 7，CCR7)受體也在多種腫瘤細胞中發現并與腫瘤轉移具有相關性[40]。在PTC中，CCR7可以通過激活PI3K/AKT 通路及其下游信號NF-κB，從而下調 Notch信號通路來調節腫瘤細胞的增殖及頸部淋巴結轉移[41]。同樣發現，趨化因子CXCL12在腫瘤新生淋巴管中及引流區淋巴結被膜下淋巴竇中高表達，其對應的趨化因子受體CXCR4在超過75%的腫瘤播散及轉移中發揮了重要作用[42]。在PTC 中細胞表面過表達的核黃素可以激活CXCR4信號，從而影響腫瘤細胞的增殖，遷徙及淋巴入侵。Wagner等[43]用半定量免疫組化測量了CXCR4/CXCL12，CCR7/CCL21在88例PTC組織內的表達，結合其臨床病理特征分析得出PTC中高表達CXCR4及CCR7與腫瘤侵襲性，腫瘤大小，包膜外侵，淋巴結轉移具有相關性。由于大量的研究證實CXCL12- CXCR4在PTC的淋巴管轉移中發揮了重要作用，近來CXCL12- CXCR4在PTC的靶向治療中越來越受到關注[44]。

除上述趨化因子外，近年來研究發現間質細胞(如巨噬細胞，肥大細胞等)在腫瘤中表達密度均與PTC的淋巴道轉移有關。肥大細胞在PTC中介導的相關細胞因子(如CXCL1/GRO- α, CXCL10/IP- 10和CXCL8/IL- 8)。其中CXCL1/GRO- α和CXCL10/IP- 10 可刺激腫瘤細胞增殖， 而CXCL8/IL- 8通過參與誘導甲狀腺癌細胞上皮間質化和干細胞特征化來改變細胞的侵襲性，從而有利于其轉移[45]。腫瘤相關巨噬細胞(tumor- associated macrophages，TAMs)在PTC 中可以加強腫瘤細胞的遷徙潛能，其機制為CXCL16信號可調節巨噬細胞在PTC中轉變為M2表型，從而改變腫瘤微環境，促進轉移[46]。

3 針對淋巴管靶向治療在PTC中的運用

分化型甲狀腺癌通過規范的手術治療，術后碘治療及TSH抑制治療，患者10年生存率超過85%[47]，但由于PTC的發生發展中可存在多種基因及分子突變，如RET/PTC重排，RAS基因及 BRA基因突變，VEFG異常表達等導致甲狀腺癌細胞的攝碘能力下降或消失，對于該類患者的有效治療策略難以得到實施。隨著對分子機制的深入研究，靶向治療在針對放射性碘抵抗甲狀腺癌及晚期分化型甲狀腺癌抗淋巴管生成中初見成效。如索拉非尼是治療DTC中研究最廣泛的VEGF靶向制劑，可抑制淋巴管生成，并獲得了一系列值得肯定的臨床實驗結果。其療效在多中心臨床三期實驗中得到了充分的證實，Brose等[48]將局部晚期或遠處轉移的分化型甲狀腺癌患者隨機雙盲分組，1 ∶1地給予索拉非尼(400 mg po.,bid )和安慰劑對照。統計結果顯示：平均無進展生存期索拉非尼組10.8月，安慰劑組5.8月(P<0.0001)，靶向抑制VEFG通路，可以有效地通過抑制淋巴管生成，從而延緩甲狀腺癌疾病進展。目前一些針對VEFGR的新型絡氨酸酶抑制劑(如：凡德他尼，尼達尼布，卡博替尼，帕唑帕尼)的二期研究已在世界范圍內進行著，將有望在分化型甲狀腺靶向治療中取得近一步的突破。

4 總結與展望

在PTC中LNM是一個是疾病過程中的重要風險因素, 以往的觀點認為LNM與PTC的局部復發有關，但并不影響總生存率。然而近年來研究與此觀點有差異，認為區域淋巴結轉移可能會降低患者的存活率[49]。因此,對頸部淋巴結準確診斷和正確的處理對甲狀腺癌治療至關重要。PTC淋巴結轉移與許多因素有關,如年齡，腫瘤大小，包膜外侵等。但目前對于PTC淋巴管具體形成機制，特異性分子標志物的研究尚未完善成熟，暫沒有一種理想的方法來確定cN0患者潛在淋巴結轉移或微小轉移灶。本文就目前與PTC淋巴結轉移相關的內皮標記物及VEGF-C等調控因子在疾病中的作用做一介紹，聯合分析術前PTC淋巴管生成及轉移情況，為臨床診斷提供一定價值，對患者手術方式，預后提供參考，為靶向治療提供依據。

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2016- 02- 24

2016- 04- 08

何雨歆(1990-)，女，四川南充人，在讀碩士研究生，主要從事頭頸部腫瘤臨床工作。

△樊晉川,主任醫師，E-mail:fanjch@hotmail.com

R736.1；R73.37

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.004