兒童急性白血病圍孕期環(huán)境因素影響的循證醫(yī)學研究進展

卞竹利綜述, 喬曉紅審校

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院， 上海 200065)

兒童急性白血病圍孕期環(huán)境因素影響的循證醫(yī)學研究進展

卞竹利綜述, 喬曉紅△審校

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院， 上海 200065)

兒童急性白血病(acute leukemia，AL)是兒童時期最常見的惡性腫瘤，嚴重危害著患兒的身心健康，兒童AL的病因中環(huán)境因素及遺傳因素起著重要作用，兒童AL發(fā)病年齡低，大多數(shù)5歲前發(fā)病，因此推測父母在備孕期間、母親懷孕期間以及兒童期不良環(huán)境暴露可能都有著重要影響，本文就其環(huán)境因素中香煙煙霧、咖啡、茶等的循證醫(yī)學研究進展進行綜述。

白血病； 兒童； 環(huán)境； 循證依據(jù)

兒童急性白血病(acute leukemia，AL)是兒童時期最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在過去的幾十年里仍不斷增加，嚴重危害著患兒的身體及心理健康。AL中約70%～80%為急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，約20%位急性髓系白血病(acute myeloblastic leukemia，AML),其中男孩發(fā)病最常見。盡管AL的病因中環(huán)境因素及遺傳因素起著重要作用，但有關(guān)AL的確切病因目前仍不清楚。因為AL起病早，父母在懷孕前，母親懷孕期間以及兒童的環(huán)境暴露可能起著重要作用。本文就其環(huán)境因素病因的相關(guān)循證依據(jù)進行綜述，尤其是圍孕期環(huán)境因素的影響，旨在為圍孕期保健策略的制定提供支持。

1 香煙煙霧的暴露

香煙煙霧對于兒童是一種常見的環(huán)境暴露，其含有多種致癌物質(zhì)，如亞硝胺、多環(huán)芳烴、雜環(huán)胺和放射性物質(zhì)等。父母吸煙與兒童ALL的發(fā)病危險性之間的關(guān)聯(lián)一直是各國兒童血液系統(tǒng)腫瘤學者研究的熱點，然而，兒童AL和在其母親懷孕期間或在產(chǎn)后期間的煙草煙霧暴露關(guān)系的流行病學證據(jù)存在一定爭議[1-2]。Milne等[3]在一項澳大利亞兒童ALL的病例對照研究(樣本收集從2003年至2006，包括388例病例，868例對照，年齡均<15歲)顯示：孩子出生前2年，父親每天吸煙≥15支與兒童ALL發(fā)病風險的OR(the odds ratio，OR)值是1.35(95% 可信區(qū)間CI: 0.98～1.86)，其中3歲以下年齡組OR值升高，尤其1歲以下年齡組OR值達到5.73(95% CI: 1.49～22.09)。但本次研究并未發(fā)現(xiàn)父親曾經(jīng)吸煙與兒童ALL患病之間有明顯相關(guān)性。包括來自澳大利亞的這項研究和眾多先前相關(guān)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，父親吸煙與兒童ALL發(fā)病風險的總OR值為1.15(95% CI: 1.06～1.24)，其中父親每天吸煙≥20支的總OR值為1.44(95% CI: 1.24～1.68)。總之，在澳大利亞的這項研究及Meta分析中可知，父親吸煙對兒童ALL患病風險有重要的影響，在妻子懷孕期間，丈夫每天吸煙超過15～20支可增加30%～40%的孩子患ALL的風險。

韓國Lee 等學者[4]所做的一項Meta分析顯示父親在家中吸煙與所有的AL都有相關(guān)性，OR 值是 1.8(95% CI ：1.1～2.8)，與ALL發(fā)病風險的OR值是2.0(95%CI: 1.2～3.4)。 研究顯示孩子出生后父親吸煙量的增多及孩子生活中父親在家里吸煙數(shù)量的增多，孩子發(fā)病危險程度會增加(P值分別為 0.06和 0.02)。該Meta分析顯示父親一直吸煙和母親懷孕前父親吸煙可增加AL的發(fā)病，其OR值分別為1.13和1.12。近來一篇有關(guān)環(huán)境與生活方式對精子生成的影響研究表明[5]，父親很多不良的生活方式，如吸煙，可以降低精子質(zhì)量，而改正不良生活習慣后，精子的質(zhì)量能夠較快恢復(fù)。可見父親既往有吸煙史與兒童AL的危險性無關(guān)，因為戒煙后仍可以產(chǎn)生具有正常DNA的精子。通過去除包括吸煙在內(nèi)的生活方式中的大多數(shù)負面影響的暴露，精子的質(zhì)量能夠恢復(fù)。因此認為父親既往的吸煙史與兒童AL的危險性無關(guān)，表明戒煙后可以產(chǎn)生具有正常DNA的精子。

近期Yan等學者[6]的一項包含21個15歲以下ALL兒童研究的Meta 分析結(jié)果亦顯示，母親孕期吸煙可增加兒童ALL的發(fā)病，發(fā)病風險的OR值為1.10(95%CI：1.02～1.19)。該項研究結(jié)果同時顯示孕婦在懷孕期間抽煙的數(shù)量的增多并未顯示增加ALL的發(fā)病風險。但Klimentopoulou等[7]在1998～2008年，對希臘人口進行全國性的病例對照研究及Meta分析中指出，母親吸煙與兒童AL的主要亞型的發(fā)生無關(guān)。有關(guān)母親懷孕期間吸煙對兒童ALL的影響，一些研究報道顯示煙草中的致癌物質(zhì)可能會穿過胎盤引起DNA的損傷導(dǎo)致染色體異常。而女性吸煙致胚胎基因突變的危險性較男性低，是因為女性卵細胞的形成是在自己胚胎時期形成的，這樣能更好地保護卵細胞不被基因有毒物質(zhì)所影響。

吸煙對胎兒的不利影響是公認的，盡管確切的基本病理生理機制還不十分明了。一氧化碳和尼古丁是煙草中主要的可疑的影響胎兒的化合物。香煙煙霧中的其他成分也被證實可以通過胎盤引起胎兒組織發(fā)生突變。事實上，在胎兒血液中檢測到可導(dǎo)致胎盤微粒體酶改變的物質(zhì)，如致突變的苯并芘和4-氨基聯(lián)苯[8]。Elshal 等[9]發(fā)現(xiàn)在一組不育男性中，與不吸煙者相比，吸煙者的精子含有更多的DNA碎片、更高水平的氧化標記物和較低水平的抗氧化酶；從以上研究可知，煙草中的致癌物引起精子DNA的氧化損傷，使精子在形成的最后幾周內(nèi)缺乏DNA損傷修復(fù)的能力，最重要的是DNA損傷的精子仍可以與卵子結(jié)合形成受精卵并發(fā)育成胎兒；Zenzes 等[10]的研究報道吸煙者的精子中含有更多的苯并芘二醇環(huán)氧化DNA附加物，在胚胎形成后可檢測到，苯并芘二醇是一種多環(huán)芳香族碳氫化合物，已被國際癌癥研究機構(gòu)列為一種致癌物質(zhì)。

2 咖啡、茶、酒的暴露

父母備孕或母親懷孕期間，咖啡、茶、酒的攝入量與兒童急性白血病患病風險近年來受到廣大學者的關(guān)注[11-13]。在ESTELLE研究中，Orsi等[14]發(fā)現(xiàn)父母在備孕期間適量飲酒與子代AML的發(fā)病并無相關(guān)性(OR=1.3，95%CI:0.8～2.0),但隨著飲酒量增加，二者呈現(xiàn)一定相關(guān)性(P=0.02)。母親在懷孕期間適量飲茶(OR=0.9，95%CI:0.8～1.1)、咖啡(OR=0.9，95%CI:0.8～1.1)對兒童急性白血病的發(fā)病均無顯著影響,但是每天飲用2杯以上的咖啡可增加兒童ALL發(fā)病風險(OR=1.3，95%CI：1.0～1.8)，但是相關(guān)確切關(guān)系仍需大樣本同時期相同暴露的出生隊列研究證實。

一項澳大利亞的病例對照試驗[15]研究顯示，母親在懷孕最后6個月里咖啡和/或茶的攝入量與兒童ALL幾乎沒有什么關(guān)聯(lián)。對于不吸煙的母親每天喝兩杯及兩杯以上的咖啡的OR 值為1.44(95%CI：0.85～2.42)。茶的攝入量未增加患急性B和T細胞白血病的風險，OR值分別是 0.90(95% CI 0.61～1.32) 和 0.21(95% CI：0.08～0.51)。Milne等[12]進一步的Meta分析顯示：對于懷孕期間的任何咖啡攝入的總OR值為1.14(95% CI：0.97～1.36)。母親懷孕期間攝入咖啡每天三杯及更多，可增加孩子患AL的風險OR值為1.67(95% CI：1.20～2.32)。不吸煙母親中每天超過三杯咖啡的攝入量孩子患AL的風險OR值為2.32(95% CI：1.51～3.57) 。Meta分析顯示母親每天喝3杯及少于3杯茶或者每天超過3杯茶的攝入量均不會增加兒童AL的患病風險。

咖啡和茶中均含有咖啡因，它可以抑制ATM基因(the ataxia telangiectasia mutated gene，ATM)及抑癌基因P53[15]，ATM基因又稱為共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因，它是與DNA損傷檢驗有關(guān)的一種重要基因。這兩種基因均和兒童ALL的發(fā)病有關(guān)。咖啡因也可以抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(topo Ⅱ)[16]，topoⅡ是一種細胞生長、增殖有關(guān)的酶，它被抑制后可導(dǎo)致染色體畸變和易位，這也被認為是有11q23畸變的嬰幼兒AL的發(fā)病機理之一。

但是茶和咖啡在人體健康影響程度上是不同的，這一點從生物學上似乎是可信的。研究發(fā)現(xiàn)一杯茶是相同量一杯咖啡所含咖啡因總量的一半，茶中含有豐富的茶多酚，它可以降低細胞的氧化損害，也可以抑制致癌物質(zhì)的形成和具有抗腫瘤細胞增殖的作用，有關(guān)母親喝茶及咖啡是否會增加兒童AL的發(fā)病還需要更多的研究。

3 放射線的暴露

早在1956年，Stewart 等學者研究顯示母親懷孕期間接受腹部X-射線檢查增加兒童發(fā)生AL的死亡率。但近些年研究顯示父母在懷孕前，母親懷孕期間及兒童的放射線暴露對AL的發(fā)病影響存在一些爭議[17-22]。

Bailey等[23]所進行的一項基于澳大利亞居民的病例對照分析研究顯示，并無相應(yīng)數(shù)據(jù)證明母親在懷孕前行診斷性腹部或盆腔部X線照射會增加子代患ALL的風險，其中涉及任何特殊類型的X-射線檢查，包括CT掃描，或者超過一次以上的X-射線檢查；有很少的證據(jù)表明丈夫在妻子懷孕前任何時間行腹部或盆腔部診斷性X線照射會增加孩子患ALL的風險，OR值是1.17( 95% CI： 0.88～1.55)；如果超過一次以上的X-射線檢查，子女患ALL的OR值為1.47(95% CI：0.98～2.21)；如果父親在其妻子懷孕前行靜脈腎盂造影，其子代患ALL的風險會明顯增高，其OR值為3.56(95% CI:1.59～7.98)。鋇劑檢查可能也會略增加其子代患ALL的風險，其OR值為1.59(95% CI: 0.81～3.13)。有一些證據(jù)顯示，兒童發(fā)病前有超過1次以上的X-射線檢查會增加患病風險，其OR值為1.34(95% CI:0.93～1.92)。 有一些依據(jù)可證明丈夫在妻子懷孕前接受X線檢查可增加t(12;21)(ETV6-Runx-1) ALL亞型的患病風險，其OR值1.68(95% CI：0.92～3.06)；對于除了t(12;21)和MLL 基因重排的其他易位的ALL兒童患病前有過X-射線檢查的，患病風險明顯增高，其OR值為2.59(95% CI:1.30～5.16)。

Bailey等[23]進一步的Meta分析研究顯示丈夫在妻子懷孕前1～2年行X-射線檢查，其子代發(fā)生ALL的風險OR值為1.17(95% CI：0.92～1.48)，對于合并唐氏綜合征的患兒其父親在其母親懷孕前5年接受X線檢查，子代患病的風險增加，OR值為1.22(95% CI:0.85～1.74)。Schulze-Rath等包括9個對照研究[24]的Meta分析顯示兒童產(chǎn)前暴露X-射線未增加患AL的風險，OR值為0.99(95% CI:0.87～1.13)。該項研究對于出生后兒童暴露X-射線是否增加發(fā)生AL的危險性未能給出明確的結(jié)論，因為納入研究的四項研究結(jié)果差別較大。另一項Wakeford等包括9個對照研究[25]的Meta分析顯示母親腹部X-射線檢查使得子代患AL的風險增加，其OR值為1.16(95% CI:1.00～1.36)。兩項研究結(jié)果不同，分析可能與包含的患者數(shù)量存在差異、母親懷孕期間接受的X射線劑量的不同以及X射線照射部位的不同都可能導(dǎo)致Meta分析結(jié)果的差異，有關(guān)患兒父親在其妻子懷孕前，患兒母親懷孕前、懷孕中以及患兒出生后對于射線的暴露情況與兒童AL的發(fā)病關(guān)系還需要更精確的劑量、部位、類型以及頻次等進一步的研究。

4 農(nóng)藥的暴露

母親懷孕前、懷孕期及孩子兒時不同的時間、居住環(huán)境中農(nóng)藥暴露與兒童AL的發(fā)病近年來為越來越多的學者所關(guān)注。在Turner等[26]所進行的一項系統(tǒng)回顧及Meta分析中發(fā)現(xiàn)：母親懷孕前暴露于含有非特異性殺蟲劑農(nóng)藥及除草劑的居住環(huán)境中可增加兒童AL的發(fā)病。兒童期間暴露于居住環(huán)境中非特異性農(nóng)藥及殺蟲劑也可增加兒童AL的發(fā)病，但是除草劑未見明顯相關(guān)性。

母親懷孕前使用室內(nèi)殺蟲劑和室外殺蟲劑與兒童AL之間有著密切關(guān)系，其總OR值分別為1.53(95%CI：0.98～2.39) 、1.69(95% CI：1.03～2.77)；同時，母親懷孕前家居環(huán)境中昆蟲類殺蟲劑的暴露與子代AL的發(fā)病之間也存在著重要的關(guān)系，其OR值為1.92(95%CI：1.34～2.74) ；母親懷孕期間的殺蟲劑暴露與兒童急性白血病的發(fā)生也有著緊密的關(guān)系，其總OR值為1.54(95%CI： 1.13～2.11)，而當母親懷孕期間有不同種類農(nóng)藥暴露時，其OR值也是相異的，昆蟲類殺蟲劑暴露時，其OR 值為2.05(95% CI：1.80～2.32)；除草劑暴露時，OR 值為 1.61( 95%CI, 1.20～2.16)。孩子幼年時殺蟲劑暴露與其AL發(fā)病也有著重要的關(guān)系；總OR值為 1.38(95% CI：1.12～1.70)；室內(nèi)使用殺蟲劑，對孩子的未來白血病發(fā)病影響更大，其OR值為1.56 (95% CI：1.02～2.39)；對于不同的農(nóng)藥暴露其影響也不同，孩子昆蟲類殺蟲劑暴露與白血病發(fā)病的關(guān)系較為密切，OR 值為1.61(95% CI:1.33～1.95)，而除草劑暴露與其卻無明顯關(guān)系，OR值為0.96( 95%CI:0.59～1.58)。

Bailey等[27]的一項研究也證實，母親在懷孕期間以及父母在備孕期間，若工作環(huán)境中有殺蟲劑的暴露也均能增加其子代AL的發(fā)病風險。

由上可知，母親懷孕前或懷孕期間的農(nóng)藥暴露可增加孩子急性白血病的發(fā)病風險，尤其是孩子的居住壞境中殺蟲劑的使用。鑒于農(nóng)藥暴露對于孩子健康的影響，近來，加拿大的一些省、市已經(jīng)禁止了家庭壞境中化學合成農(nóng)藥的使用。

5 結(jié) 語

兒童急性白血病是一種高度異質(zhì)性惡性血液系統(tǒng)疾病，其病因和發(fā)病機制目前仍不明確，流行病學調(diào)查研究顯示在基因、感染及諸多環(huán)境因素作用下可誘發(fā)兒童急性白血病的發(fā)生。通過很多學者對于影響患兒發(fā)病的環(huán)境因素所進行的大量病例對照研究及相關(guān)數(shù)據(jù)Meta分析，我們可以看出患兒圍生期相關(guān)因素的暴露，在兒童急性白血病的發(fā)病中有著十分重要的作用，即避免圍生期相關(guān)不良環(huán)境因素暴露，很大程度上可能會減低兒童急性白血病發(fā)病率。

目前仍需進一步擴大相關(guān)研究樣本數(shù)及具體化研究內(nèi)容，減少病例對照設(shè)計引起的回憶偏倚影響，開展實驗室檢測分析可能有利于進一步了解圍孕期環(huán)境因素與兒童AL發(fā)生的關(guān)系，以期為兒童AL的一級預(yù)防提供更為有力、具體的循證依據(jù)。

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2015- 11- 11

2016- 02- 16

卞竹利(1989-),女，山東菏澤人，在讀碩士，主要研究方向：小兒血液腫瘤。

△喬曉紅，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：05861@tongji.edu.cn

R733.7；R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.012