當歸藁本內(nèi)酯抗老年癡呆作用研究進展△

荔淑楠，馬駿，臧凱宏，王引權(quán)*，張秋菊，樊秦，夏琦

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)學(xué)院 科研實驗中心，甘肅 蘭州 730000)

當歸藁本內(nèi)酯抗老年癡呆作用研究進展△

荔淑楠1，馬駿1，臧凱宏1，王引權(quán)1*，張秋菊2，樊秦3，夏琦3

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)學(xué)院 科研實驗中心，甘肅 蘭州 730000)

當歸藁本內(nèi)酯是當歸揮發(fā)油的主要活性成分，其在當歸中的含量較高。隨著當歸藁本內(nèi)酯提取、貯存技術(shù)的發(fā)展，藁本內(nèi)酯的藥理作用研究越來越受到人們的關(guān)注，前人對其降壓、鎮(zhèn)痛、平喘、消炎、解熱、抗菌、鎮(zhèn)靜、催眠等的藥理作用作過較多綜述，本文就近年來當歸藁本內(nèi)酯對老年癡呆藥理作用的研究展開綜述，為其治療老年癡呆提供參考。

當歸；藁本內(nèi)酯；老年癡呆；藥理作用

當歸為傘形科植物當歸Angelicasiniensis(Oliv.)Diels的干燥根，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功能，為臨床常用藥。化學(xué)研究表明，當歸的主要藥效成分為揮發(fā)油、有機酸、多糖、黃酮、氨基酸、膽堿、微量元素及維生素等多類物質(zhì)，其中藁本內(nèi)酯(Ligustilide)為當歸揮發(fā)油中含量較高的活性成分之一[1]。前人就藁本內(nèi)酯對降壓、鎮(zhèn)痛、平喘、消炎、解熱、抗菌、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用已做過許多研究[2-5]。近年來用當歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆病的研究取得了許多新進展。老年癡呆又稱阿爾次海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是一種常見的老年性、慢性大腦退行性病變[6]。本文就當歸藁本內(nèi)酯對老年癡呆的藥理作用進行綜述，以期為開發(fā)治療老年癡呆藥物提供參考。

1 改善學(xué)習(xí)記憶能力

老年癡呆常伴隨認知功能及記憶能力損傷，最終會導(dǎo)致社交能力、工作能力和生活能力的全面障礙[6]。李潔佳[7]研究了當歸藁本內(nèi)酯對D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的認知功能障礙的改善，結(jié)果表明，當歸藁本內(nèi)酯可降低衰老模型小鼠大腦組織中的丙二醛(MDA)含量，提高Na+-K+-ATP酶的活性，增加D-半乳糖誘導(dǎo)衰老小鼠的大腦活動，對腦損傷或神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認知缺損具有保護作用。Cheng等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以改善東莨菪堿致長期管理小鼠空間的長期記憶和短期記憶障礙。

2 對腦神經(jīng)物質(zhì)的影響

Lin等[9]發(fā)現(xiàn)，當歸提取物可緩解小鼠的記憶缺失，主要通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性降低記憶缺失速度。Cheng等[8]發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯通過增強膽堿能神經(jīng)功能，顯著抑制乙酰膽堿酯酶的活性，劑量依賴性增加中樞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性，改善小鼠認知功能障礙。Kuang等[10]發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯顯著增加腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，抑制乙酰膽堿酯酶活性，提高膽堿能活性，顯著防止長期低灌注小鼠認知功能障礙，顯示了當歸藁本內(nèi)酯在治療老年癡呆方面的潛力。

3 抗神經(jīng)氧化損傷的作用

老年癡呆癥是一種多病因因素參與的神經(jīng)損傷性疾病，氧化損傷對其產(chǎn)生尤為重要的作用。李潔佳[7]研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯對氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷具有保護作用。Kuang等[11]報道，當歸藁本內(nèi)酯對老年性癡呆小鼠模型的神經(jīng)保護作用與上調(diào)Klotho基因的表達有關(guān)。Klotho基因是老年性癡呆的一種新型治療靶點，其表達和老年性癡呆遺傳表型呈負相關(guān)。當歸藁本內(nèi)酯可以增加大腦脈絡(luò)叢及血清Klotho基因的表達，通過抑制胰島素樣生長因子信號通路誘導(dǎo)FoxO1基因的激活，繼而增加Klotho基因的表達，從而對快速老化小鼠(SAMP8)的老年癡呆模型小鼠產(chǎn)生治療作用。杜俊蓉等[12]通過不同濃度當歸藁本內(nèi)酯對快速老化小鼠灌胃，以跳臺實驗和Y型迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯劑量依賴性地改善老年性癡呆動物的神經(jīng)功能障礙，減輕神經(jīng)病理學(xué)改變以及錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、過氧化氫酶(CAT)、MDA、羥基脫氧鳥苷等衰老相關(guān)的氧化損傷。其機制是通過抑制磷脂酰肌醇-3羥基激酶/蛋白酶B(PI3K/AKT)信號通路目標蛋白p-Tau、磷酸化蛋白激酶b/蛋白激酶(p-AKT/AKT)、磷酸化蛋白/叉頭框蛋白O1(p-FOXO1/FOXO1)水平，上調(diào)其靶基因Mn-SOD與CAT的表達，增強內(nèi)源性抗氧化防御機制，從而發(fā)揮對老年性癡呆的治療作用。李潔佳[8]通過給小鼠皮下注射D-半乳糖造成亞急性衰老模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以降低腦內(nèi)MDA含量，提高Na+-K+-ATPase活力，具有較明顯的抗氧化應(yīng)激作用，從而發(fā)揮治療老年癡呆的作用。

4 抗神經(jīng)炎癥作用

近年來，人們發(fā)現(xiàn)脊髓中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在慢性疼痛的發(fā)病機制中起著重要的作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以抑制小膠質(zhì)細胞活化，劑量依賴性地減少前炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-a(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生；體內(nèi)實驗表明，當歸藁本內(nèi)酯可以減輕由弗氏佐劑誘導(dǎo)的小鼠機械性痛覺超敏以及熱痛覺過敏，降低小鼠脊髓TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達[13]。此研究表明，當歸藁本內(nèi)酯的抗炎作用與抑制膠質(zhì)細胞活化及炎癥細胞因子的生成有關(guān)。Zhao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以抑制弗氏佐劑誘導(dǎo)小鼠慢性炎癥疼痛模型中小鼠脊髓膠質(zhì)細胞角質(zhì)化、細胞衍生趨化因子及單核細胞趨化蛋白1的mRNA表達，抑制磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子(p-NF-κB)的表達。結(jié)果表明，當歸藁本內(nèi)酯緩解慢性炎癥疼痛是通過抑制脊髓星形膠質(zhì)細胞NF-κB通路，繼而減少趨化因子的釋放而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用。Kuang等[15]采用A25-35建立大鼠老年癡呆模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可減輕大鼠促炎癥因子TNF-NF-B表達，從而減輕A25-35神經(jīng)毒性所致炎癥反應(yīng)，緩解大鼠癡呆癥狀。

5 對腦缺血損傷的保護作用

Zhan等[16]在慢性腦低灌注腦缺血的實驗中發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯通過抑制神經(jīng)細胞凋亡和抗增殖，保護在皮層和海馬雙側(cè)頸動脈閉塞(2VO)大鼠星形膠質(zhì)細胞損失，改善慢性腦缺血大鼠的認知功能礙。Kuang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯對大鼠腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)元具有保護作用，可增加大腦皮質(zhì)缺血區(qū)及紋狀體神經(jīng)元數(shù)量，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活，減少白細胞入侵；當歸藁本內(nèi)酯可改善腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，可以減少缺血再灌注損傷模型腦組織中炎癥介質(zhì)TNF-a、IL-1β、細胞間黏附分子-1(ICMA-1)、干擾素-γ(IFN-γ)以及IL-17 mRNA水平，同時增加抗炎介質(zhì)IL-10 mRNA水平。因此，當歸藁本內(nèi)酯改善神經(jīng)炎性的作用與調(diào)節(jié)炎性細胞因子有關(guān)。目前認為Toll樣受體4/過氧化物還原6(TLR4/Prx6)信號通路參與了腦缺血再灌注引起神經(jīng)損傷的病理性改變過程。臨床及實驗研究表明，TLR的表達與腦中風(fēng)密切相關(guān)，腦缺血可以明顯誘導(dǎo)TLR4受體的表達以及TLR4內(nèi)源性配體釋放，繼而激活TLR信號通路，從而導(dǎo)致缺血后神經(jīng)炎癥性損傷。當歸藁本內(nèi)酯可增加腦缺血區(qū)細胞內(nèi)過氧化物酶家族6(Prx6)的表達及釋放；降低大鼠腦缺血再灌注損傷模型腦組織中TLR4 p-ERK1/2、p-START3蛋白的表達，證明了當歸藁本內(nèi)酯的神經(jīng)保護作用與抑制TLR4/Prx6信號通路及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，此通路為研發(fā)治療腦缺血再灌注損傷的藥物提供了發(fā)展?jié)摿Α?/p>

6 促進腦神經(jīng)蛋白質(zhì)合成的作用

Li等[17]研究了當歸藁本內(nèi)酯對D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的認知功能障礙和神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護作用，結(jié)果表明，當歸藁本內(nèi)酯可以增加生長相關(guān)蛋白GAP-43的表達；同時可減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白的水平，降低海馬和皮質(zhì)部位caspase-3的表達。李潔佳[7]發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以上調(diào)微管相關(guān)蛋白MAP-2的表達，幫助微管的聚合和穩(wěn)定，促進神經(jīng)細胞的發(fā)育，提高小鼠海馬及皮質(zhì)中生長相關(guān)蛋白GAP-43的表達，對損傷的神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)重建發(fā)揮重要作用。D-半乳糖小鼠具有明顯的膠質(zhì)反應(yīng)，在海馬1區(qū)(CA1)、海馬3區(qū)(CA3)、扣帶回合胼胝體中星型膠質(zhì)細胞胞體增大，陽性細胞數(shù)增多，當歸藁本內(nèi)酯可以減輕上述的膠質(zhì)反應(yīng)。

7 對腦細胞及線粒體凋亡的影響

Shi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以抑制TNF-α誘導(dǎo)C2C12(來源于骨骼肌細胞)細胞的凋亡。李潔佳[7]發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以下調(diào)半胱氨酸、天冬氨酸、特異性蛋白(Caspase-3、凋亡相關(guān)基因Bax及cleaved caspase-3)的表達，升高抗凋亡基因B細胞淋巴瘤(Bcl-2)表達，抑制神經(jīng)元的凋亡。Yin等[19]研究了當歸藁本內(nèi)酯對人腦多形性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞T98G的影響，研究發(fā)現(xiàn)，當歸藁本內(nèi)酯可以顯著減少T98G細胞的遷移，并呈劑量依賴性，降低影響細胞骨架重塑的關(guān)鍵分子RhoA、Cdc42和Rac1蛋白的表達。Kuang等[15]采用A25-35誘導(dǎo)細胞-人神經(jīng)母細胞(SH-SYY)凋亡，建立阿爾茨海默病體外模型。結(jié)果表明，當歸藁本內(nèi)酯對A25-35誘導(dǎo)SH-SYY的細胞毒性具有保護作用，其作用機制為抑制線粒體凋亡通路。

8 研究展望

從現(xiàn)有文獻看，當歸藁本內(nèi)酯對老年癡呆作用的可能機制有：1)抗氧化作用，降低MDA含量、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平及 Na+-K+-ATP酶的水平，抑制TLR4/Prx6信號；2)減少炎癥介質(zhì)，增加抗炎因子；3)增加腦供血、供氧能力；4)抗細胞凋亡，保護神經(jīng)細胞，增加神經(jīng)元細胞數(shù)量，延長其存活時間；5)上調(diào)Klotho基因，促進生長、微管等相關(guān)皮層蛋白的活性，減輕膠質(zhì)原等相關(guān)蛋白的活性；6)促進腦神經(jīng)發(fā)育，提高海馬區(qū)神經(jīng)元的功能；7)促進中樞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，增強膽堿能神經(jīng)功能。這些機制的闡明為利用當歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。雖然目前對當歸藁本內(nèi)酯治療老年癡呆的研究取得了一定的進展，但對在藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)及細胞分子間相關(guān)性的研究等方面還需要進一步深入探索。同時隨著對當歸藁本內(nèi)酯的不斷深入研究，可能會產(chǎn)生更多的研究成果，若能將當歸藁本內(nèi)酯研究開發(fā)成一類新藥，使其直接作用于心臟、腦或其他的靶器官，或許能成為當今治療老年癡呆新藥的重要突破口。

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AdvancesinEffectofLigustilideofRadixAngelicaeSinensisonPreventionandTreatmentofSenileDementia

LI Shunan1，MAJun1，ZANGKaihong1，WANGYinquan1*，ZHANGQiuju2，F(xiàn)ANQin3，XIAQi3

(1.CollegeofPharmacy，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；2.BasicMedicalCollege，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；3.ScientificResearchandExperimentCenter，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China)

Ligustilide is the main active ingredient in essential oil of Radix Angelicae Sinensis，and the content is quite higher.Along with the development of ligustilide extraction and storage technology，more attentions have been paid to pharmacological effects of ligustilide.Previous literature reviews have been made on pharmacological effects of ligustilide on lowering blood pressure，analgesia，relieving asthma，anti-inflammation，antipyresis，relieving pressure，antipyretic，antibiosis，sedation and hypnosis and so on.This review summarizes the advances in effect of ligustilide of Radix Angelicae Sinensis on prevention and treatment of senile dementia in recent years，which can provide the references for prevention and treatment of senile dementia.

Angelicasinensis；ligustilide；senile dementia；pharmacological effects

2015-04-15)

國家自然科學(xué)基金項目(81060327，81260616)

*

王引權(quán)，教授，博士，研究方向：中藥資源與質(zhì)量綜合評價；Tel：(0931)8768293，E-mail：kjkfpp@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.030