絕經激素治療與血栓相關性研究進展

許麗麗，呂淑蘭

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

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【女性生殖健康研究】

絕經激素治療與血栓相關性研究進展

許麗麗，呂淑蘭

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

雌激素在婦女的一生中發揮重要的生理作用，絕經過渡期和絕經后婦女因卵巢功能衰退導致雌激素水平降低而出現一系列癥狀，絕經期激素治療(MHT)是緩解絕經期癥狀的有效方法。相比于口服雌激素，經皮雌激素更適用于血脂異常、肥胖、有膽囊病史等的患者，有不經肝腎代謝、吸收穩定、降低血栓風險等諸多優點，其應用也越來越廣泛。該文根據絕經過渡期和絕經后婦女的凝血特點，對比口服雌激素的血栓風險，就經皮雌激素應用時與血栓形成的相關性進行綜述。

經皮雌激素；絕經過渡期；絕經后；靜脈血栓

[Abstract]Estrogen plays an important physiological role in the life of women, and symptoms occur when ovarian function decreases in perimenopausal and postmenopausal stage. Menopausal hormone therapy (MHT) is an effective way to alleviate the symptoms of menopause. Compared to oral estrogen, transdermal estrogen is more suitable for patients with lipid abnormality, obesity and history of cholecystopathy, and it has many advantages, such as metabolism not via liver, stable absorption and reducing risk factor of thrombosis. The application of it is more and more popular. According to the characteristics of blood coagulation in menopausal and postmenopausal women, the risk of thrombosis was compared and the relationship between estrogen use and thrombosis was reviewed.

[Key words]transdermal estrogen; menopausal transition; postmenopause; venous thrombosis

雌激素在婦女的一生中發揮著重要的生理作用。隨著年齡的增長，卵巢功能逐漸衰退，絕經過渡期婦女的雌激素水平呈波動性下降，血管舒縮癥狀、精神神經癥狀、泌尿生殖道等一系列圍絕經期癥狀隨之而來。絕經期激素治療(menopausal hormone treatment，MHT)可以使體內雌激素水平有所升高，同時降低促卵泡刺激素(FSH)，是緩解絕經期癥狀的有效方法。近年來，國內外越來越多的資料顯示，經皮吸收的雌激素相對于口服雌激素有許多優點，其應用也越來越廣泛，特別是與口服雌激素相比，靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發生風險基本可以忽略不計。因此，根據絕經過渡期和絕經后婦女的內分泌及凝血特點，現就該類人群應用經皮雌激素時有關血栓方面的研究進行綜述。

1絕經過渡期及絕經后期的概述

1.1定義

絕經過渡期(menopausal transition)指從月經周期開始出現改變至最終月經之前的一段時間。絕經后期(postmenopause)為最終月經(包括自然絕經和人工絕經)以后的生命階段。絕經年齡受遺傳、營養、體型、居住環境、個人習慣等因素的影響。

1.2絕經過渡期和絕經后期婦女卵巢內分泌的特點

卵巢有內分泌功能和生殖功能。絕經過渡期，因卵泡期延長，卵泡成熟障礙，表現為黃體功能不全甚至無排卵，導致孕酮分泌減少或無孕酮分泌；血循環中雌二醇濃度降低，主要由雌酮和睪酮外周轉化而來，從絕經前的以雌二醇為主，過渡到以雌酮為主，整個時期伴隨雌激素的波動性下降；由于雌激素和抑制素的降低，解除了對下丘腦的抑制，因而FSH及黃體生成素(LH)升高，FSH較LH升高明顯。卵泡是卵巢的基本結構和功能單位，卵泡不可逆的減少是絕經的主要原因。該階段，在卵巢內卵泡數量明顯減少的基礎上，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失去正常周期性改變，也預示著生殖衰老期的到來。

1.3臨床表現

絕經是婦女卵巢功能衰竭的表現，是婦女一生中階段性的生理現象。除生殖道外，機體的許多組織和器官，如乳房、骨骼、皮膚、眼睛、腦、心血管等，都受到雌激素的影響。絕經前后卵巢功能衰退及內分泌失衡，可出現一系列與絕經相關的癥狀和疾病，近期可引起血管舒縮癥狀、精神及心理癥狀、睡眠障礙、泌尿生殖道萎縮等絕經綜合征癥狀；遠期將增加心血管疾病、骨質疏松、代謝綜合征、認知功能障礙等風險。對處于該階段的婦女，在“窗口期”及時啟動MHT可有效緩解近期癥狀，預防遠期并發癥。

2雌激素與凝血

2.1生理狀態下雌激素的抗血栓作用

雌激素是天然的血管保護劑。在生理狀態下，血管內皮細胞分泌舒血管活性物質和縮血管活性物質，雌激素可調節血管內皮細胞這兩類活性物質的生成和釋放，從而促使內皮舒張因子一氧化氮的形成，減少內皮素-I及血栓素A的生產，保護血管內皮免受損傷，減少血栓形成機會。另外，雌激素還會刺激平滑肌細胞前列腺素(PGI2)的生物合成，PGI2是體內最強的血小板聚集抑制劑，既能阻止血小板黏附與聚集，也能使已聚集的血小板分離。血栓素(TXA2)是PGI2的生理拮抗劑，有強烈促進血小板聚集的作用。雌激素能降低血栓素與前列腺素的比值(TXA2/PGI2)，從而抑制血小板粘附聚集、平滑肌細胞增殖、膽固醇沉積及泡沫細胞的形成，同時使組織纖溶酶原激活物水平升高，而特異性抑制因子抗體水平下降，進一步降低血栓性損害的機會和程度。

2.2絕經過渡期和絕經后婦女的凝血特點

絕經過渡期及絕經后婦女卵巢功能衰退，雌激素水平急劇下降，對血管的保護功能和抗血栓形成功能明顯降低。首先，纖溶與凝血功能失衡，凝血活性增加、纖溶活性下降，致使血液呈高凝狀態；其次，血管內皮細胞對血管舒縮因子的合成與分泌失調，血管舒縮功能紊亂；最后，雌激素水平的下降導致體內血脂代謝紊亂。2002年孫輝謹等報道顯示，此時的血甘油三脂升高可促進血液凝固與血小板聚集，易形成血栓。2010年Sidelmann報道，絕經后婦女Ⅶ因子及纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)等促凝物質水平明顯高于絕經前婦女，而纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)也明顯升高，從而導致血液處于高凝狀態，并推測這種改變使絕經后婦女發生心血管疾病及血栓形成的風險性增加。另外，如果體內有凝血因子V Leiden突變和/或凝血酶原基因突變的存在，還會進一步增加激素補充治療婦女的血栓形成風險[1]。最近的病例對照及隊列研究提示，口服雌激素使VTE風險增加4倍，并且會使有凝血因子V Leiden突變的更年期女性靜脈血栓形成的風險增加13～16倍[1-2]。

3口服雌激素與經皮雌激素對血栓形成的影響

3.1口服雌激素對血栓形成的影響

口服雌激素在消化道吸收后，首先經門脈入肝，由于肝臟首過效應，只有約10%～30%的藥物通過肝臟進入血液循環發揮藥理作用，其余藥物被肝臟代謝滅活，并導致肝臟的多種凝血和抗凝物質合成異常。凝血系統活性增強而纖溶系統活性下降所形成的高凝狀態，是口服雌激素增加VTE危險性的主要機制[3]。

3.1.1口服雌激素對凝血系統的影響

凝血過程是以凝血酶生成為中心的一系列酶促反應，凝血酶產生是由凝血酶原在因子Xa、Va等作用下，分步驟裂解生成，凝血酶生成增加是導致血栓形成的重要因素。首先，藥物入肝后，致使肝臟所合成的凝血因子類蛋白質如凝血酶原、F1+2、纖維蛋白肽(fibrinopepide-A，FPA)等增高。F1+2是凝血酶原在因子Xa或其復合物作用下肽鍵斷裂生成的片段，半衰期約90分鐘，可直接且靈敏地反映凝血酶水平。Stocco等[4]在一項口服雌激素凝血功能的臨床研究中觀察到，對70例患者添加口服雌激素后，血中F1+2水平均升高。Canonico等[5]在研究雌激素和蛋白質C抵抗的關系中提到，口服雌激素與經皮途徑雌激素相比，雌激素經口服途徑代謝后可顯著增加F1+2血清含量，預示凝血活性增強，易發生血栓前狀態。因此，口服雌激素可使Fl+2上升是毋庸置疑的[4]；其次，抗凝血酶AT-Ⅲ是體內最重要的抗凝物，其不僅可抑制凝血酶活性，還可抑制IXa、Xa、XIa及其它絲氨酸蛋白酶的活性，因此AT-Ⅲ下降與血栓形成密切相關。MHT藥物經過肝臟代謝通過多種酶的轉化使肝臟合成AT-Ⅲ減少，凝血酶產生增加繼發性引起AT-Ⅲ消耗增加，增加了血栓形成風險；最后，蛋白C在蛋白S輔助作用下可以滅活因子Va和因子Ⅷa，發揮抗凝作用。口服方式MHT使蛋白C、蛋白S活性顯著降低，并產生活化蛋白C抵抗(APC抵抗)[6]。Scarabin等[3]認為，在過去的40年中，已經證實有16個基因與VTE有關，蛋白C、蛋白S等突變很常見，并且與血栓風險相關，近20年來，家族性凝血因子V Leiden和凝血素G20210A突變，解釋了靜脈血栓的另一個危險因素。Tchaikovski等[7]研究結果提示，口服雌激素使靜脈血栓形成的風險增加，可能是因為其對凝血酶生成、抗活化蛋白C和TFPI的凝血鏈鎖的作用。另有報道顯示，雌激素代謝產物中的雌酮是肝凝血酶合成強有力的刺激因素，進一步加大了血栓形成風險，口服激素補充治療的雌酮水平為經皮雌激素治療的3倍[8]。

3.1.2口服雌激素對纖溶系統的影響

在纖溶過程中，交鏈纖維蛋白被纖溶酶降解后變成形式各異的降解產物，標志性代謝產物如D二聚體和纖維蛋白降解產物(FDP)。另外，組織纖溶酶原激活劑(t-PA)是由血管內皮細胞分泌，是反映體內纖溶作用的主要指標之一，可與纖維蛋白結合，激活纖溶酶原轉化為纖溶酶以降解纖維蛋白。纖溶酶原激活性抑制物-1(PAI-1)是纖溶作用的快速抑制劑，與t-PA結合形成復合物，使t-PA活性喪失。人體的凝血和纖溶系統處于動態平衡，一般認為，MHT使機體的促凝血系統活性增強，同時使纖溶系統活性亦增強，在凝血活性增高的同時，通過纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)途徑下調纖溶活性，從而抵消由藥物引起的內源性纖溶活性增高。2008年胡豫的數據分析顯示，口服雌激素使用者的t-PA、纖溶酶原、纖溶酶-抗纖溶酶復合物和D二聚體等的水平會增加，而PAI-1活性、t-PA抗原水平會降低。另外，還有人提出假設，纖溶活性增強也可能與孕激素有關，并伴隨凝血活化的效應，但對于只使用孕激素的婦女，凝血和纖溶系統只會有微小變化[9]。

3.2經皮吸收雌激素對血栓形成的影響

經皮吸收的雌激素之所以不增加血栓形成風險，與其吸收、代謝特點有明顯的關系。藥物與皮膚表層直接接觸，經皮膚吸收后儲存在角質層內緩慢滲入表皮、真皮層和血管系統，不會引起藥物濃度波動性的變化；避免了肝臟首過效應，藥物直接進入體循環，基本不被破壞，生物利用度高；不經過肝臟的滅活及消化系統的代謝，總攝入藥量降低。文獻報道證實，口服和經皮吸收的雌激素在生物利用度和代謝方面存在顯著差異，經皮吸收雌激素不經過肝臟代謝，血清中的激素水平更穩定[10]。

對于血栓，經皮雌激素對抗凝血酶Ⅲ、Fl+2、蛋白C及蛋白S無影響，并可使纖維蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其影響主要是抗血栓傾向。與口服雌激素相比，經皮吸收雌激素的靜脈血栓發生風險基本可以忽略不計。經皮雌激素更為安全，應用過程中可顯著改善絕經后激素治療的獲益和風險比，尤其適用于有高危靜脈血栓形成風險的患者[10]。經皮補充雌激素的女性比口服雌激素的女性患VTE的幾率小30%，即使高劑量補充雌激素，女性VTE的風險也大大降低[11]。有最新研究表明，絕經期使用經皮吸收方式的激素補充療法，可以改變血小板凝血，減少絕經后出現的血液高凝狀態、靜脈血栓、心血管疾病等不良反應[1,8]。

4經皮吸收雌激素的安全性研究

根據經皮吸收雌激素的代謝特點，并考慮到肝臟首過效應可能是口服雌激素促進血栓形成的重要因素，有VTE病史者或VTE高風險患者可首先考慮使用經皮吸收途徑的雌激素[2]，適用人群還包括高血壓、吸煙、偏頭痛、高甘油三酯癥、肝膽疾病、胃腸吸收不好者及不愿每天服藥者。

絕經過渡期和絕經后年齡段的婦女本身處于血栓形成高風險階段，靜脈血栓形成的發病率估計為1‰～2‰，并隨著年齡增長及肥胖程度增高而升高[12]，婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)研究表明，超重[體質量指數(BMI)=25～30kg/m2]和肥胖(BMI>30kg/m2)患者與正常體質量患者相比較，應用口服MHT時的VET風險增加3.8倍，經皮雌激素不會增加VTE風險[1]。Flaumenhaft等[13]發現，血小板凝聚時間正常的絕經婦女口服或者經皮激素替代治療以后，其血小板凝聚的時間未發生明顯的改變；但血小板凝聚時間異常的絕經婦女口服雌激素后，凝聚反應出現明顯增強，而經皮激素治療者則未增強。MHT全球共識聲明提出，應用口服方式的MHT患者中VTE的風險增加[14]，并指出經皮激素治療并不引起心血管并發癥風險提升[3]，不會增加與Leiden因子或凝血酶原突變相關的VTE風險，為低風險的一種方式[9,13]。2014年Blondon等[15]在研究不同口服雌激素的臨床試驗中發現，相比于未使用MHT的患者，不論使用何種口服雌激素，凝血因子FVIIc也趨向于高水平。

5經皮吸收雌激素的臨床應用

臨床常用的經皮吸收雌激素有貼劑和凝膠，應用較廣泛的如半水合雌二醇貼片，有效成分是半水合雌二醇，進入人體后分解為17-β雌二醇和水，其中17-β雌二醇與人體分泌的雌激素分子結構相同，并與各個靶器官上的雌激素受體結合，發揮雌激素作用。貼片每日釋放恒定量(50μg)，貼用后3小時血漿藥物濃度達到治療水平，24小時達到血漿藥物濃度峰值，且有效血漿藥物濃度可穩定、持續保持1周。除去貼片后，體內雌二醇可以在24小時內恢復至治療前水平[11]。國內有學者殷冬梅等(2012年)研究顯示，在絕經期女性經皮雌激素的應用中，半水合雌二醇貼片使絕經期癥狀在使用4周后即開始有明顯改善，平均在用藥后12周Kupperman指數達最低值，此后基本維持該狀態。另有研究顯示，100例有更年期癥狀的婦女應用雌二醇貼片，Kupperman評分和潮熱評分治療4周時有顯著下降，16周時有極顯著下降，FSH顯著下降，雌二醇顯著上升，達早卵泡期水平，另外，脫落率及副反應低，有很好的依從性。

雌二醇凝膠是經酒精水化的凝膠，涂于患者胳膊和大腿較平坦處，在皮下形成雌二醇蓄積庫，緩慢釋放入全身。國外推薦每日用量為1.5～3mg，每日經皮膚吸收量為0.012～0.05mg，近似于圍絕經期婦女體內自身產生的雌激素量。根據涂抹量的大小，血清雌激素變化范圍較大，涂抹1mg血清雌激素峰值為50pg/mL，涂抹0.5mg峰值為25pg/mL，涂抹0.25mg血清雌激素水平下降至15pg/mL以下[16]。有研究顯示，在比較0.75mg及1.5mg兩種劑量雌二醇凝膠時發現，二者均可有效改善更年期癥狀，且血管舒縮、睡眠及情緒癥狀改善明顯[17]。

經陰道使用雌激素可促使女性外陰、陰道及宮頸上皮粘膜細胞的分化與成熟、合成分泌糖原，同時促進陰道乳酸桿菌的再生，產生乳酸，恢復正常酸性環境；有效改善陰道干澀、性生活不適等癥狀，降低陰道、尿道感染率。

總之，經皮給藥雌激素對于有高血脂、膽囊疾病、肥胖等人群，可減輕肝臟負擔，生物利用率高，保持體內更穩定的雌激素水平，且對血栓無不良影響，高效而安全。

[1]Eisenberger A, Westhoff C.Hormone replacement therapy and venous thromboembolism[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2014,142:76-82.

[2]Roach R E, Lijfering W M, Helmerhorst F M,etal.The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy[J].J Thromb Haemost,2013,11(1):124-131.

[3]Scarabin P Y.Hormones and venous thromboembolism among postmenopausal women[J].Climacteric,2014,17(Suppl 2):34-37.

[4]Stocco B, Fumagalli H F, Franceschini S A,etal.Comparative study of the effects of combined oral contraceptives in hemostatic variables an observational preliminary study[J].Medicine,2015,94(4):e385.

[5]Canonico M, Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G,etal.Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen[J].Menopause,2010,17(6):1122-1127.

[6]Smith N L, Blondon M, Wiggins K L,etal.Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens[J].JAMA Internal Medicine,2014,174(1):25-31.

[7]Tchaikovski S N, Thomassen M C L G D, Costa S D,etal.Changes in haemostatic parameters during the menstrual cycle and subsequent use of drospirenone-containing oral contraceptives[J].Thrombosis Research,2014,134(5):1032-1037.

[8]Stachowiak G, Pertynski T, Pertynska-Marczewska M.Effect of transdermal hormone therapy on platelet haemostasis in menopausal women[J].Annals of Agricultural and Environmental Medicine,2015,22(1):167-171.

[9]Mohammed K, Abu Dabrh A M, Benkhadra K,etal.Oral vs transdermal estrogen therapy and vascular events:a systematic review and meta-analysis[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2015,100(11):4012-4020.

[10]Canonico M.Hormone therapy and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women[J].Maturitas,2015,82(3):304-307.

[11]Shufelt C L, Merz C N, Prentice R L,etal.Hormone therapy dose, formulation, route of delivery, and risk of cardiovascular events in women:findings from the Women’s Health Initiative Observational Study[J].Menopause,2014,21(3):260-266.

[12]Archer D F, Oger E.Estrogen and progestogen effect on venous thromboembolism in menopausal women[J]. Climacteric,2012,15(3):235-240.

[13]Flaumenhaft R, Nachtigall M, Lowenstein J,etal.Association of oral but not transdermal estrogen therapy with enhanced platelet reactivity in a subset of postmenopausal women[J].Menopause,2009,16(2):407-412.

[14]de Villiers T J, Gass M L, Haines C J,etal.Global consensus statement on menopausal hormone therapy[J].Climacteric,2013,16(2):203-204.

[15]Blondon M, van Hylckama Vlieg A, Wiggins K L,etal.Differential associations of oral estradiol and conjugated equine estrogen with hemostatic biomarkers[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis,2014,12(6):879-886.

[16]Rouskova D, Mittmann K, Schumacher U,etal.Effectiveness, tolerability and acceptance of a low-dosed estradiol/dienogest formulation(Lafamme 1mg/2mg) for the treatment of menopausal complaints:a non-interventional observational study over 6 cycles of 28 days[J].Gynecological Endocrinology,2015,31(7):560-564.

[17]Buster J E.Transdermal menopausal hormone therapy: delivery through skin changes the rules[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2010,11(9):1489-1499.

[專業責任編輯：于學文]

Progress of the relationship between menopausal hormone therapy and thrombosis

XU Li-li, LYU Shu-lan

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi'an 710061, China)

2015-11-07

許麗麗(1988-)，女，住院醫師，在讀碩士研究生，主要從事婦科內分泌的研究。

呂淑蘭，主任醫師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.045

R

A

1673-5293(2016)02-0279-04