早產相關因素的研究進展

尹玲鳳，丁虹娟

(南京醫科大學附屬南京婦幼保健院產科，江蘇 南京 210004)

【圍產醫學研究】

早產相關因素的研究進展

尹玲鳳，丁虹娟

(南京醫科大學附屬南京婦幼保健院產科，江蘇 南京 210004)

早產是當今世界導致新生兒死亡率、發病率及遠期并發癥增加的主要原因，其具體影響因素目前尚未研究透徹。目前國內外對于早產影響因素的研究頗多，且諸多因素已被證實與早產有明顯相關性，例如胎膜早破、多胎妊娠及胎盤因素。而產婦的個人因素、蛋白、多肽及基因等一直是早產相關因素研究的熱點，該文就當前國內外關于早產相關因素的研究進行歸納總結。

早產；個人因素；蛋白質；基因

早產(Preterm Birth)指妊娠滿28周至不足37周(196-258日)間分娩者，主要臨床表現是子宮收縮，最初為不規則宮縮，常伴有少許陰道流血或血性分泌物，以后可發展為規則宮縮，其過程與足月臨產相似，胎膜早破較足月臨產多。根據全球衛生組織統計，每年有超過數千萬的早產兒，而其中超過10%的早產兒會死亡。國內早產占分娩總數的5%～15%，且1歲以內死亡的嬰兒約2/3為早產兒。早產是導致新生兒死亡率、發病率及遠期并發癥明顯增加的主要原因[1-3]。目前我們可以通過陰道超聲檢查、胎兒纖維連接蛋白檢測等手段來預測早產的發生，但引起早產的具體因素目前仍未研究清楚，若能清楚了解引起早產的相關因素，提早對其進行干預、處理，將降低早產的發生率。現對于目前國內外引起早產的相關因素研究進展綜述如下。

1 孕婦的個人因素

1.1 年齡

研究發現孕婦的年齡和早產的發生相關。Brits等[4]人通過研究指出，年齡在18歲以下及年齡在35歲以上將會增加早產的風險。

1.2 多胎妊娠

多胎妊娠對于早產是一個非常重要的高危因素，研究發現57.4%的多胎妊娠發生早產，并且通過數據分析發現多胎的早產發生率較之于單胎高達幾乎10倍之多[5]。

1.3 體重指數

研究發現孕婦體重指數(body mass index，BMI)<19kg/m2或>35 kg/m2將會增加早產的風險,其OR值分別為1.315和1.109[5]。進而表明超低或超高孕婦體重指數均可增加早產的危險性。

1.4 孕期負性事件

Zhang 等[6]在其研究中發現孕期負性生活事件與早產有關。負性生活事件主要是個人經歷，例如離異、家庭成員的死亡、生病或者受傷。這些生活事件使人們經受壓力，進而影響到自身的內穩態，增加早產的風險性，其OR值為5.535。

1.5 牙周炎

流行病學研究提示了牙周炎與早產之間存在相關關系，但其具體的相關機制目前并不清楚。Ao 等[7]通過建立慢性牙周炎的小鼠模型來探索早產與牙周炎的關系，發現感染牙齦卟啉單胞菌后顯著增加了循環中TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β的含量以及胎盤組織中中性粒細胞及巨噬細胞的數目，并且通過降低內皮細胞CD-30的含量、增加8OHdG的表達(DNA氧化損傷的標志)以及半胱天冬酶-3的裂解(細胞凋亡的標志)進一步對胎盤組織造成損害，進而引發早產。

1.6 宮頸粘液性質

宮頸粘液是由杯狀細胞分泌而來，在孕期形成一個致密結構，稱之為宮頸粘液栓。Critchfield等[8]通過拉伸及剪切流變學方法檢測孕婦宮頸粘液，發現透明性高、伸張性好、滲透性強的宮頸粘液使孕婦處于早產的高風險中。同時宮頸粘液的滲透性對于臨床預測早產意義更大，因為滲透性的增加將允許更多的外界微粒，例如細菌、病毒，通過子宮粘液栓引起宮腔感染進而導致早產。

2 蛋白、多肽類

2.1 促腎上腺皮質激素釋放激素

國內外多項研究表明，早產與足月臨產孕婦的胎盤、胎膜中均能檢測到促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的mRNA，并且在臍靜脈及母體外周血中均可檢測到CRH。2015年徐曼飛等人在對先兆早產的研究中發現，雙胎妊娠產婦的CRH濃度明顯高于單胎妊娠者，而胎膜早破者CRH濃度顯著低于非胎膜早破者。前者對比結論與目前多胎妊娠增加早產概率這一結論相符合；但是后者與常規認知不符，一般認為胎膜早破者因胎先露部壓迫子宮下段及宮頸，將發射性引起子宮收縮，按此推論，CRH濃度應該較非胎膜早破者高，但在此研究中結果恰與之相反，可能胎膜早破引起的早產的機制與CRH引起早產機制不同，呈負相關關系。故而表明CHR與早產相關，但其具體機制尚有待進一步深入研究。

2.2 白細胞介素-6和C-反應蛋白

目前有多項研究顯示IL-6(interleukin-6，IL-6)、C-反應蛋白(CRP)與早產相關。Najat等[9]在對子宮收縮過早的孕婦血清CRP測量研究中發現，這些處于早產危險中的孕婦血清CRP出現反常的高濃度，但并沒有明顯的臨床感染跡象，不過不能排除存在亞臨床子宮內感染的可能，而這種可能將導致更多的炎癥因子產生造成隨后的早產。同時發現，當孕婦血清 CRP>1mg/L時將被認為處于早產的高風險之中。

2.3 白細胞介素-1β

研究還發現，白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表達的增加將提高早產的風險性。Brickle等[10]在對IL-1β的研究中發現IL-1β與自我吞噬相關，研究結果表明早產孕婦的自我吞噬能力減弱，并進一步激活炎癥反應促進IL-1β的分泌。而用自噬抑制劑則可以使IL-1β的分泌增加，由此可以推斷自噬激活劑或許是未來治療炎癥所誘發早產的有效手段。

2.4 血清絲氨酸蛋白酶抑制劑

通過對自發性早產孕婦的病例進行對照研究發現，早產孕婦的血清血清絲氨酸蛋白酶抑制劑(serum serpin)B7處于高水平狀態。運用蛋白質印跡技術表明serpin B7是由胎盤及胎膜組織分泌，更進一步提示了serpin B7與早產存在關系[11]。

2.5 血管內皮生長因子

Hong等[12]通過分析孕16～20周孕婦的羊水標本，發現早產組在孕中期羊水中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平明顯高于對照組，且結合其他病例分析發現，高水平的VEGF可以作為早產的預測指標。

3 基因

個體、家庭、族群發生的復發性自發性早產現象，間接提示了早產存在一個遺傳易感性，其發生與基因(genes)存在相關關系。

3.1 胰島素基因

Esplin等[13]通過對具有早產史及早產家族史的孕婦基因進行分析后發現，胰島素(insulin，INS)基因中存在一個由34個單核苷酸組成的基因組，此基因組與對照組相比存在明顯不同，從而提示與早產相關。

3.2 血清硒蛋白基因

Wang等[14]發現，硒蛋白S(serum selenoprotein，SEPS1)上的G-105A啟動子多態性能增加自發性早產的風險性。在早產中，攜帶有SEPS1 G-105A基因多態性的孕婦過度表達此基因，這也就暗示著SEPS1 G-105A基因對于自發性早產是一個危險因素。且多項研究發現G-105A多態性與極早期及中期早產有顯著的關系，而對早期早產僅僅有一處于臨界的關系，因此認為SEPS1 G-105A多態性和自發性早產之間的關系基于孕周不同而存在不同程度的相關性。

3.3 鹽皮質激素受體基因

Christiaens等[15]在對鹽皮質激素受體基因研究過程中發現，rs17484063和rs2883929單核苷酸多態性，這兩者均位于編碼鹽皮質激素受體的NR3C2基因上，都與降低自發性早產風險存在明顯的相關關系。這種相關關系獨立于已知的早產風險例如產婦年齡、吸煙情況、飲酒、教育程度及流產次數。對于存在雜合rs17484063和rs2883929單核苷酸多態性的孕婦，自發性早產的危險性將降低一半；如果孕婦的此種基因是純合的并且沒有其他已知的風險基因，那么早產風險將進一步減半。

3.4 單核細胞趨化蛋白-1基因

單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)對于自發性早產的發生來說是一個很重要的趨化因子。Wang等[16]研究發現，MCP-1 G-2518A基因多態性與自發性早產沒有相關聯系，但是2518AA基因型顯著增加了早期及極早期自發性早產的敏感性。與對照組比較發現，攜帶有2518AA基因型的孕婦過度表達此基因，暗示著2518AA基因型對于自發性早產來說是一個危險因素，而擁有此基因型的個體可能終生過度表達MCP-1，故而其具有更高的早產風險。

綜上可以看出，目前已發現了大量與早產有關的因素，盡管很多機制還不明確，但是它們對于早產的發生起著舉足輕重的作用。若對存有早產高危因素的孕婦早期進行預防及干預，則可以減少甚至避免早產的發生，這將有助于降低早產兒發生率，改善早產兒的預后。或許這些早產的相關因素在未來早產的預防及治療中可以開辟廣闊的前景。

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[專業責任編輯：于學文]

Research process in correlative factors of preterm birth

YIN Ling-feng, DING Hong-juan

(DepartmentofObstetrics,NanjingMaternityandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,JiangsuNanjing210004,China)

Preterm birth remains the leading cause of neonatal mortality, morbidity and increasing long-term complications, but the concrete influence has not been realized. Today at home and abroad there are many researches on the influencing factors of preterm birth and some factors have been proven to be correlated with preterm birth, such as premature rupture of membrane, multiple pregnancy and placenta factors. The maternal personal factors, proteins, peptides and genes, and so on have been the focuses of the study on preterm birth related factors. This paper reviewed and summarized the current studies on preterm birth related factors.

preterm birth; personal factors; protein; gene

2016-02-10

尹玲鳳(1990-)，女，碩士在讀，主要從事早產臨床及基礎的研究。

丁虹娟，主任醫師，副教授，碩士生導師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.038

R714.21

A

1673-5293(2016)06-0781-03