兒童原發性夜間遺尿癥的發病機制和影像學研究進展

黃明珠，于 兵，張 旭

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004）

兒童原發性夜間遺尿癥的發病機制和影像學研究進展

黃明珠，于 兵，張 旭

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004）

原發性夜間遺尿癥（Primary nocturnal enuresis，PNE）給患兒及其家庭帶來嚴重負擔，其病因和發病機理至今仍存在爭議，諸多研究手段都被用于在PNE的發病機制中進行探索。近年來多模態磁共振成像研究已發現PNE患兒存在多個腦區及功能缺陷、神經環路連接和腦網絡屬性的異常，隨著影像技術的進步，我們將能采用更多的技術手段對PNE患兒發病的神經機制進行深入探索。

遺尿；兒童；磁共振成像

根據1998年國際兒童尿控協會（ICCS）的診斷標準，原發性夜間遺尿癥（Primary nocturnal enuresis，PNE）是指年齡大于5歲，連續不間斷發生夜間遺尿，每周尿床3次或以上，持續時間達6月以上的兒童。其主要的臨床表現為睡眠中膀胱充盈信息不能及時促醒患兒，從而發生遺尿[1]。兒童PNE是兒童期的常見疾病，發生率在7歲兒童中約為10%～15%，雖然多數患兒的遺尿癥狀隨著年齡的增長可自行緩解，但仍有部分患兒癥狀持續至成年，給患者本身帶來巨大的精神負擔和痛苦，已經嚴重影響患兒及其家庭的生活質量。

1 發病機制的研究

截至目前的研究結果表明，PNE可能的致病因素多種多樣，包括遺傳因素、抗利尿激素（Antidiuretic hormone，ADH）晝夜分泌節律失調、睡眠覺醒障礙、心理精神因素、膀胱功能紊亂、神經系統對膀胱的控制異常、中樞神經系統發育延遲。

1.1 遺傳因素

PNE有明顯的家族高發傾向，且多為常染色體顯性遺傳，外顯率90%。1995年，Eiberg等[2]將13染色體長臂上的13-14.2序列片段命名為遺尿癥基因ENUR1，隨后又發現了8q、12q、22q等染色體的序列異常可能與PNE發病有關[3-4]。但迄今為止上述基因位點與PNE發病的關系并沒有得到確切證明。此后，2008年Dai等[5]的研究團隊提出了多巴胺D4受體（DRD4）基因多態性可能與PNE發病相關，但具體相關致病機制缺乏深入研究。

1.2 ADH晝夜分泌節律失調

正常兒童ADH存在日少夜多的周期性分泌節律，而大量的文獻報道了在遺尿兒童中這種分泌節律存在紊亂甚至顛倒，傳統觀點認為遺尿癥兒童夜間血漿ADH低水平導致尿液濃縮障礙，使夜間尿量產生過多，從而產生遺尿。基于此理論，臨床上使用醋酸去氨加壓素 （Desmopressin acetate，DDAVP）對患兒進行治療，部分患兒可取得很好的療效，但不同PNE患兒對DDAVP治療的療效差異很大，且這種緩解率不能完全排除是否來源于遺尿癥的自然消失。有學者提出PNE患兒可能不存在ADH的分泌不足，而存在ADH受體和傳導途徑缺陷[6]。例如AQP2蛋白。ADH對腎臟的作用必須通過AQP2蛋白介導，Radetti等[7]在研究中發現對DDAVP敏感的遺尿患兒尿液中AQP2蛋白較正常兒童及對DDAVP不敏感的遺尿兒童減少。此外，2002年Deen等[8]在研究中通過基因突變分析，發現ADH可以緩解AQP2基因突變PNE患兒的遺尿癥狀，這說明ADH對于PNE患兒的作用位點可能不僅限于腎臟。

1.3 睡眠覺醒機制障礙

在睡眠過程中不能因感受膀胱膨脹刺激而覺醒是遺尿兒童核心的臨床表現。有學者認為PNE患兒深睡眠是由于腦干藍斑區功能障礙造成，同時Kawawchi報道PNE患兒在發生遺尿時Delta波明顯高于基礎睡眠期，有睡眠加深的趨勢。然而2008年香港的一項研究卻發現PNE兒童淺睡眠出現的更加頻繁，但難以由淺睡眠轉換成覺醒完全喚醒[9]。對遺尿兒童覺醒異常的機制目前也存在爭議，多數學者認為這種障礙是由于中樞神經系統某些神經核團功能的延遲成熟引起的，這些神經核團定位于下丘腦或更低水平[10]。

1.4 膀胱功能紊亂

各種膀胱功能異常中，功能性膀胱容量減少與PNE關系更為密切，呂麟亞等[11]對PNE兒童進行尿動力學研究發現膀胱功能紊亂所致膀胱功能性容量下降是PNE重要特征，逼尿肌不穩定收縮是重要的病理生理改變，由逼尿肌過度活動導致膀胱的容量過小。抗膽堿能藥物用于DDAVP治療無反應，夜間功能膀胱容量降低的PNE患兒可以獲得較好的療效也支持這一觀點。

1.5 外周神經系統及脊髓對膀胱的控制異常

1996年Koff[12]提出了遺尿兒童存在中樞神經系統傳入和傳出通路雙向發育延遲這一假說，呂麟亞等學者通過測量陰部體感誘發電位和脛骨體感誘發電位，提出上行通路傳導功能不良甚至發生阻滯現象可能是PNE患兒覺醒障礙的重要原因，從而將骶神經反射與膀胱功能障礙聯系起來。此外，他們的研究還發現部分患兒存在的隱性脊柱裂可能是神經成熟延遲的因素[13]。

1.6 心理精神因素

PNE患者常有精神壓抑、緊張焦慮及自卑等心理問題，例如臨床上常見PNE的患兒因家長責罵而表現為遺尿癥狀加重，而且在治療過程中，情緒好、自信心強的患兒遺尿往往易于得到控制。

1.7 中樞神經系統的發育延遲

許多研究發現中樞神經系統成熟延遲是PNE的主要病因。不少PNE兒童常伴有生長遲滯、認知障礙、大動作和精細動作協調性差等。Toros等[14]研究發現PNE患兒可能存在大腦皮質成熟的延遲。Iscan等[15]探測遺尿兒童事件相關電位與腦干聽覺誘發電位的異常，發現在PNE患兒中P300潛伏期較長，以及頂葉頭皮P300振幅的增加均提示中樞神經系統功能成熟延遲[16]。Ornitz等[17]在神經電生理研究中發現 PNE患兒可能存在腦干抑制功能障礙。Freitag等[18]認為夜間遺尿主要由腦干核團異常所介導，并提出有遺尿家族史的兒童具有顯著的皮質成熟障礙。在PNE患兒的治療中，遺尿報警療法和DDAVP兩種療法都提高了反射的前脈沖抑制的事實，也支持了患兒反射抑制成熟延遲的假說[19]。

值得注意的是：很多研究證實PNE患兒除排尿控制異常以外，還可能存在潛在的認知功能障礙。2001年Muller等[20]在一項臨床實驗中發現用DDAVP治療的PNE患兒，在遺尿癥狀改善同時，其短期記憶力明顯提高。Baeyens等[21]利用音調辨別實驗來檢測皮質-紋狀體-蒼白區-腦橋（PPTG）的抑制功能，提示PNE患兒早期即有識別和區分能力下降，同時這組患兒的注意力還有缺陷。2007年Dai等[22]通過中國韋氏兒童智力量表和視聽整合持續操作測試證實PNE患兒總體智力水平正常但智力結構不平衡，可能存在注意力、記憶力缺陷和反應控制力的損害。以上研究均表明PNE患兒的認知缺陷和遺尿癥狀存在著復雜的相關性，它們之間可能存在某種共同或者相關的神經機制。

2 影像學方面的研究

隨著硬件性能和后處理技術的飛速進展，磁共振成像技術作為一種非侵襲性的神經系統檢測技術，在PNE患兒發病神經機制的研究中得到了廣泛的應用。目前已有多種磁共振技術用于在PNE發病神經機制中的探索，且發現了多個腦區的結構和功能連接異常。

2.1 功能磁共振成像研究

2.1.1 任務態功能磁共振成像研究

Yu等[23]通過基于分類N-back范式的事件相關功能磁共振研究，發現PNE患兒存在工作記憶缺陷，而且左側小腦的功能缺陷可能與其相關；Lei等[24]研究者使用Go/NoGo任務對PNE患兒的工作記憶進行評估，發現PNE兒童雙側額下回、右側額中回和額上回處激活減弱，說明PNE兒童前額葉皮層（PFC）的功能缺陷可能導致了他們的工作記憶缺陷。此外，他們的另一個Go/NoGo任務研究還發現PNE患兒在執行任務時右側大腦的激活降低而左側大腦的激活增強，有可能說明異常的大腦網絡可能影響了PNE兒童的反應抑制功能。

2.1.2 靜息態功能磁共振成像研究

Lei等[25]利用靜息態功能磁共振成像研究PNE患兒的大腦自發性活動，發現PNE兒童內側額葉額中回（BA10）低頻振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）減少，額下回 ALFF減少，中腦導水管灰質（PAG）附近的左側中腦部分區域ALFF升高，這些功能異常可能影響患兒的反應抑制、排尿控制和排尿決策，從而造成遺尿。

2.1.3 功能連接研究

Yu等[26]在全腦靜息態磁共振功能連接研究中，發現PNE患兒額葉-丘腦-小腦神經環路存在明顯的靜息態連接異常；而另外一項基于圖論的復雜網絡方法研究指出，患兒組表現出明顯的低集群系數（Cp）值和高特征路徑長度（Lp）值。這導致了PNE患兒局部和全局區域信息變換與整合效率降低，該研究還發現PNE兒童在枕葉的距狀溝、楔葉和舌回以及右顳上回的節點效率減低，此外PNE患兒網絡拓撲結構的改變主要發生在右顳上回（聽覺網絡）。雖然研究結果反映的異常節點區域并不包含排尿控制區，不能提供和PNE病因的直接關系，但是為PNE兒童可能存在潛在的認知障礙提供直接的證據[27]。

2.2 彌散張量成像研究

Lei等[28]利用彌散張量成像（DTI）技術發現PNE兒童在丘腦上出現了顯著的各向異性系數 （Fractional anisotropy，FA）降低和平均彌散系數（Mean diffusivity，MD）升高，同時內側額下回、前扣帶回、島葉皮質、中腦導水管附近也出現了MD的升高，他由此提出丘腦的微結構和功能性障礙有可能影響膀胱充盈信號的中繼傳導和患兒的覺醒過程。于兵等[29]采用此技術對PNE患兒的白質纖維束進行了分析，發現右側胼周額部深部白質（PCF）、右側內囊前肢（AIC）、左側小腦中腳（MCP）的FA值較對照組顯著降低，可能說明其白質纖維發育的異常很可能影響“額葉-丘腦-小腦”神經環路的功能。

2.3 磁共振波譜成像研究

Zhang等[30]利用質子磁共振波譜（MRS）技術發現PNE患兒N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平在前額葉皮層（PFC）和腦橋降低，該結果提示大腦控制網絡的發育延遲。

2.4 形態學研究

PNE患兒的形態學研究目前開展較少，Yu等[31]采用基于體素的形態學測量方法 （Voxel-based morphometry，VBM）發現，PNE兒童右背外側前額葉皮質（DLPFC）和左小腦的灰質密度（GMD）減低可能與PNE兒童的注意力、記憶缺陷有關。

總之，PNE的病因多樣且復雜，從目前的研究現狀來看，任何單一模態甚至單一的技術手段都難以完善詮釋其發病機制。多種成像方式、多種研究手段（心理、影像、神經電生理、遺傳）的聯合應用，必然會成為PNE發病機制未來研究的方向。

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Pathogenesis progress and imaging advance in children with primary nocturnal enuresis

HUANG Ming-zhu,YU Bing,ZHANG Xu
(Department of Radiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Primary nocturnal enuresis(PNE)bring serious burden to the children and their families,whose etiology and pathogenesis are still controversial.Many research methods are used to investigate the pathogenesis of PNE.In recent years, multiple brain regions and functional defects in children with PNE,neural circuit connection and the abnormal of brain network properties have been found by multi-modality magnetic resonance imaging.With the progress of imaging technology,we will use more technique to explore the neural mechanism of PNE children.

Enuresis;Child;Magnetic resonance imaging

R726.9；R445.2

A

1008－1062（2016）08－0594－03

2015-12-14；

2016-01-28

黃明珠（1991-），女，河北保定人，在讀碩士研究生。E-mail：13332454983@163.com

于兵，中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，110004。E-mail：yubing@sj-hospital.org