快速眼動睡眠與難治性癲癇研究進展

劉 先，李曉裔

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·新進展·

快速眼動睡眠與難治性癲癇研究進展

劉 先，李曉裔

癲癇與睡眠關系密切，癲癇發作可以擾亂睡眠，睡眠紊亂可導致癲癇的控制惡化。隨著癲癇與睡眠關系的研究不斷深入，逐漸認識到快速眼動睡眠(REM睡眠)與難治性癲癇之間可能存在一定的內在聯系。本文通過綜述REM睡眠與難治性癲癇的關系，以期對難治性癲癇的診斷提供參考。

睡眠,快速眼運動；難治性癲癇；綜述

劉先，李曉裔.快速眼動睡眠與難治性癲癇研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(23)：2866-2868，2872.[www.chinagp.net]

LIU X,LI X Y.Research progress of REM sleep and intractable epilepsy[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2866-2868，2872.

目前，國內對難治性癲癇的定義多采用吳遜等[1]提出的經過至少2年適當的抗癲癇藥物(AEDs)正規治療且血藥濃度在有效范圍內，癲癇發作仍然頻繁(至少4次/月)，且影響日常生活，無進行性中樞神經系統疾病或顱內占位性病變；在國外多采用國際抗癲癇聯盟更新的經過兩種(相繼或聯合)合理選擇、合理使用以及患者依從性較好的AEDs方案后，發作間歇期未達到治療前最長發作間歇期的3倍或1年[2]。國內外對難治性癲癇的定義雖具體內容不盡相同，但核心內容一致，即經過合理選藥、充分治療后，癲癇發作仍然頻繁。選藥不當、治療不充分會干擾難治性癲癇的診斷。所以，探索難治性癲癇的客觀標志物是當下研究熱點。隨著癲癇與睡眠關系研究的不斷深入，快速眼動睡眠(REM睡眠)與難治性癲癇可能存在一定的關系[3-7]。本文通過綜述REM睡眠與難治性癲癇的研究進展，以期對難治性癲癇的診斷提供參考。

1　REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結構的特征性表現

一般癲癇患者REM睡眠變化較小[3]，而難治性癲癇患者普遍存在REM睡眠減少[4-7]。因此，REM睡眠減少可能與癲癇本身無關，而與難治性癲癇有關。但也有學者認為，REM睡眠減少主要與癲癇發作頻繁有關。SERAFINI等[8]通過對11例顳葉癲癇手術后達到完全緩解(術后隨訪2年無發作)的難治性顳葉內側癲癇患者觀察，發現REM睡眠得到顯著改善。如果REM睡眠減少主要與癲癇發作頻繁有關，那么一些未經治療、選藥不當以及治療不充分的癲癇患者亦可能出現癲癇頻繁發作，該部分癲癇患者亦可能出現REM睡眠減少。因此，REM睡眠減少將不是難治性癲癇患者睡眠結構的特征性表現。因此，探討REM睡眠與難治性癲癇的關系，需首先明確REM睡眠與癲癇發作頻率的關系。

有研究發現，REM睡眠與癲癇發作頻率并不存在緊密聯系。平行對照試驗發現，高發作頻率的初診患者較低發作頻率者REM睡眠差異較小[9]；治療前后對照發現，癲癇發作頻率的減少不會伴隨REM睡眠的顯著性改變[10]，即使REM睡眠得到恢復也與癲癇發作頻率減小無關[11]。也有研究提示，高發作頻率可能導致REM睡眠增加。KALEYIAS等[12]發現控制不良的癲癇患者(癲癇發作頻率減少50%以下)較控制良好者(癲癇發作頻率減少50%及以上)REM睡眠增加。需要指出的是，該研究并未涉及癲癇患者的用藥情況，如用藥是否得當、充分，故更多反映的是REM睡眠與癲癇發作頻率的關系。因此，REM睡眠減少與發作頻繁增加可能無直接聯系。進一步，SERAFINI等[8]研究發現的REM睡眠的改善可能與癲癇難治與否狀態的改變(由難治到非難治)有關。

ZANZMERA等[13]發現，難治性癲癇患者(難治組)較非難治性癲癇患者(非難治組)REM睡眠潛伏期延長，難治組較非難治組AEDs的使用時間長，故認為難治性癲癇患者REM睡眠潛伏期延長不能排除受AEDs的影響。然而，長期使用AEDs未必會引起REM睡眠的顯著性改變。研究發現，左乙拉西坦在短期使用中(1周)會減少REM睡眠[14]，而在長期使用中(4～6周)不會影響REM睡眠[15]；REM睡眠在卡馬西平治療開始時減少，但治療1個月后幾乎完全恢復[16]。JAIN等[17]認為，癲癇患者睡眠結構的改變更多依賴于癲癇發作的控制，而非AEDs的直接作用。因此，長期使用AEDs可能并不會造成難治性癲癇REM睡眠顯著性減少。雖然該研究中并未涉及REM睡眠時間，但REM睡眠潛伏期延長在一定程度上支持REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結構的特征性表現。

2　REM睡眠的抗癲癇性質

臨床觀察發現除了青少年肌陣攣癲癇、失神癲癇以及清醒期大發作癲癇，大部分癲癇的全面性發作[18]以及所有部分性發作[19]最少見于REM睡眠期。但若想通過頭皮電極采集到可以識別的癲癇發作期節律至少需要10～20 cm的皮質區域，因此大多數醫院外癲癇發作可能被忽略。有學者采用深部硬膜下電極進一步證實了睡眠結構中REM睡眠對癲癇發作獨特的抑制作用[20]。

REM睡眠對睡眠過程中癲癇發作的抑制作用可能歸因于以下4個方面：(1)REM睡眠期膽堿能中腦網狀神經元活動增加，血清胺、去甲腎上腺素能、組胺能神經元點燃率下降以及臨時性大腦失連接狀態，不利于癲癇發作；(2)REM睡眠期最大化的大腦網絡去同步化，可減少異常去極化的時間和空間的總和，不利于癲癇發作[19]；(3)REM睡眠期肌張力和運動反射的抑制，不利于癲癇發作[21]；(4)REM睡眠期大腦皮質興奮性降低，亦不利于癲癇發作[22]。因此，有學者把REM睡眠喻為內源性抗癲癇系統[23]。

REM睡眠雖然具有抗癲癇作用，但其僅是睡眠的一個階段，無法24 h持續參與機體癲癇-抗癲癇平衡。因此，難以解釋REM睡眠減少與難治性癲癇的關系。

3　REM睡眠減少與難治性癲癇的內在聯系

3.1γ-氨基丁酸(GABA)能抑制研究發現，難治性癲癇患者GABA能抑制減弱，具體表現為GABA表達下降[24]、GABA受體下調[25]以及GABA受體功能減弱[26]。另一方面，藍斑核神經元停止發放是REM睡眠產生的必要條件，而這類神經元的停止發放有賴于GABA能抑制[27]。因此，難治性癲癇患者GABA能抑制的減弱可能導致REM睡眠減少。反之，生酮飲食通過提高腦脊液GABA水平不僅可改善難治性癲癇的控制，還可以增加REM睡眠[28]。所以，難治性癲癇REM睡眠減少可能繼發于GABA能抑制減弱。

3.2腦電去同步化調定點生理學顯示，丘腦是腦電節律產生的起步點。低頻刺激易興奮丘腦皮質系統，從而在皮質產生廣泛的募集反應，使皮質廣泛區域加入到這種同步化的節律性震蕩中。反之，高頻刺激不易引起腦電同步化，即導致去同步化反應[29]。基于這一原理，丘腦電刺激可應用于難治性癲癇的控制。刺激頻率為100 Hz時有抗癲癇的作用，但10～50 Hz的刺激會降低誘發難度[30]。其他研究將刺激頻率定在100～130 Hz同樣可抑制癲癇發作[31-33]。JASEJA等[34]通過對難治性癲癇患者行丘腦電刺激發現，即使高達130～150 Hz的刺激也沒有形成去同步化反應；當繼續增加刺激頻率后，方才產生去同步化反應。因此，難治性癲癇的腦電去同步化調定點可能發生上調。

非快速眼動睡眠(NREM睡眠)又稱為同步腦電活動，REM睡眠又稱為非同步腦電活動[35]，腦電去同步化反應是REM睡眠的重要特征。結合低頻刺激引起腦電同步化，高頻刺激引起腦電去同步化。難治性癲癇患者的腦電節律調定點上調可能會擴大腦電同步化的適用刺激頻率范圍，換言之，使來自腦干網狀結構作用于丘腦皮質的，正常情況下能夠引起去同步化反應的較高的傳入性刺激頻率失效，難以引起腦電去同步化，從而減少REM睡眠。

3.3乙酰膽堿(Ach)能受體研究證實，難治性癲癇患者腦干內Ach能受體數量減少[36]。Ach可通過興奮藍斑下核間接啟動REM睡眠，并可通過調控谷氨酸能驅動影響REM睡眠的控制[37]。因此，難治性癲癇Ach能受體損害可能通過影響Ach的生物學功能，減少REM睡眠。換言之，難治性癲癇REM睡眠減少可能繼發于其Ach能受體損傷。

3.4皮質興奮性REM睡眠期大腦去甲腎上腺素水平降低，剝奪REM睡眠后，大腦去甲腎上腺素水平升高。而大腦去甲腎上腺素可以通過提高Na+-K+-ATP酶活性增加皮質興奮性[27]。研究發現，癲癇持續狀態的出現與REM睡眠減少有關[38]，剝奪REM睡眠可以增加癲癇發作[39]，與之相反，增加REM睡眠可使癲癇發作趨勢下降[40]。KUMAR等[40]認為，增加REM睡眠后癲癇控制的改善可能歸因于REM睡眠可降低整個醒睡周期的皮質興奮性。綜合上述研究，從REM睡眠與整個醒睡周期皮質興奮性的關系而言，與其說REM睡眠的增加降低了皮質的興奮性，不如說是REM睡眠的恢復減少了皮質興奮性的異常增加。因此，REM睡眠減少可能通過繼發皮質興奮性增加惡化癲癇控制，從而促進難治性癲癇的發生。

4　小結與展望

REM睡眠減少是難治性癲癇患者睡眠結構的特征性表現，其可能繼發于難治性癲癇的病理生理學改變(如GABA能抑制減弱、腦電去同步化調定點上調、Ach能受體損傷)。因此，REM睡眠減少可能作為難治性癲癇的客觀標志物。另一方面，REM睡眠減少可能是難治性癲癇發生的促進因素(如繼發皮質興奮性增加惡化癲癇控制)。因此，REM睡眠又可能作為難治性癲癇新的治療靶點。

目前，尚未發現REM睡眠與癲癇難治程度的相關性研究。近年來癲癇難治等級系統[41]以及癲癇難治程度劃分[42]的提出，可能有助于探討REM睡眠與癲癇難治程度的關系，進一步指導臨床。另外，中央杏仁核-腦橋吻側網狀核回路[43]、丘腦底核-腳橋被蓋核回路[44]刺激術的提出，為改善難治性癲癇患者的REM睡眠提供了方法，可能有助于難治性癲癇的治療。

作者貢獻：劉先進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；李曉裔進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]吳遜,沈鼎烈.難治性癲癇[J].中華神經科雜志,1998,31(1)：4.

[2]KWAN P,ARZIMANOGLOU A,BERG A T,et al.Definition of drug resistant epilepsy:consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J].Epilepsia,2010,51(6):1069-1077.

[3]呂玉丹,初鳳娜,孟紅梅,等.癲癇患者240例發作間期癲癇樣放電與睡眠周期的關系[J].中華神經科雜志,2014,47(1):35-38.

LYU Y D,CHU F N,MENG H M,et al.The relationship between interictal epileptic discharges and sleep cycle of 240 epilepsy patients[J].Chinese Journal of Neurology,2014,47(1):35-38.

[4]NUNES M L,FERRI R,ARZIMANOGLOU A,et al.Sleep organization in children with partial refractory epilepsy[J].J Child Neurol,2003,18(11):763-766.

[5]MARZEC M L,SELWA L M,MALOW B A.Analysis of the first night effect and sleep parameters in medically refractory epilepsy patients[J].Sleep Med,2005,6(3):277-280.

[6]SELWA L M,MARZEC M L,CHERVIN R D,et al.Sleep staging and respiratory events in refractory epilepsy patients:is there a first night effect?[J].Epilepsia,2008,49(12):2063-2068.

[7]PEREIRA A M,BRUNI O,FERRI R,et al.The impact of epilepsy on sleep architecture during childhood[J].Epilepsia,2012,53(9):1519-1525.

[8]SERAFINI A,KUATE C,GELISSE P,et al.Sleep before and after temporal lobe epilepsy surgery[J].Seizure,2012,21(4):260-265.

[9]李曉裔,邵西倉,吳云,等.成人部分性癲癇患者睡眠障礙特征分析[J].中國康復理論與實踐,2013,19(12):1155-1158.

LI X Y，SHAO X C，WU Y,et al.Analysis of sleep characteristics of adult partial epilepsy patients[J].Chinese Journal of Rehabilitation Theory and Practice,2013,19(12):1155-1158.

[10]葉紅濤,楊玉先,魏統國,等.抗癇治療對睡眠相關性癲癇患兒睡眠結構的影響[J].廣東醫學,2014,35(8):1188-1190.

[11]ROMIGI A,IZZI F,MARCIANI M G,et al.Pregabalin as add-on therapy induces REM sleep enhancement in partial epilepsy:a polysomnographic study[J].Eur J Neurol,2009,16(1):70-75.

[12]KALEYIAS J,CRUZ M,GORAYA J S,et al.Spectrum of polysomnographic abnormalities in children with epilepsy[J].Pediatr Neurol,2008,39(3):170-176.

[13]ZANZMERA P,SHUKLA G,GUPTA A,et al.Markedly disturbed sleep in medically refractory compared to controlled epilepsy-a clinical and polysomnography study[J].Seizure,2012,21(7):487-490.

[14]ZHOU J Y,TANG X D,HUANG L L,et al.The acute effects of levetiracetam on nocturnal sleep and daytime sleepiness in patients with partial epilepsy[J].J Clin Neurosci,2012,19(7):956-960.

[15]CHO Y W,KIM DO H,MOTAMEDI G K.The effect of levetiracetam monotherapy on subjective sleep quality and objective sleep parameters in patients with epilepsy:compared with the effect of carbamazepine-CR monotherapy[J].Seizure,2011,20(4):336-339.

[16]GIGLI G L,PLACIDI F,DIOMEDI M,et al.Nocturnal sleep and daytime somnolence in untreated patients with temporal lobe epilepsy:changes after treatment with controlled-release carbamazepine[J].Epilepsia,1997,38(6):696-701.

[17]JAIN S V,GLAUSER T A.Effects of epilepsy treatments on sleep architecture and daytime sleepiness:an evidence-based review of objective sleep metrics[J].Epilepsia,2014,55(1):26-37.

[18]MATOS G,ANDERSEN M L,DO VALLE A C,et al.The relationship between sleep and epilepsy:evidence from clinical trials and animal models[J].J Neurol Sci,2010,295(1):1-7.

[19]NG M,PAVLOVA M.Why are seizures rare in rapid eye movement sleep? Review of the frequency of seizures in different sleep stages[J].Epilepsy Res Treat,2013，2013:932790.

[20]TAO J X,BALDWIN M,HAWES-EBERSOLE S,et al.Cortical substrates of scalp EEG epileptiform discharges[J].J Clin Neurophysiol,2007,24(2):96-100.

[21]BURGESS C,LAI D,SIEGEL J,et al.An endogenous glutamatergic drive onto somatic motoneurons contributes to the stereotypical pattern of muscle tone across the sleep-wake cycle[J].J Neurosci,2008,28(18):4649-4660.

[22]GROSMARK A D,MIZUSEKI K,PASTALKOVA E,et al.REM sleep reorganizes hippocampal excitability[J].Neuron,2012,75(6):1001-1007.

[23]JASEJA H.Purpose of REM sleep:endogenous anti-epileptogenesis in man-a hypothesis[J].Med Hypotheses,2004,62(4):546-548.

[24]馬倩,夏桂枝,任榕娜,等.γ-氨基丁酸在小兒難治性癲癇患者腦組織中的表達及臨床意義[J].中國醫學創新,2013,10(15):1-5.

MA Q,XIA G Z,REN R N,et al.Expression and clinic meaning of γ-GABA in brain of child-patients with intractable[J].Epilepsy Medical Innovation of China,2013,10(15):1-5.

[25]RAGOZZINO D,PALMA E,DI ANGELANTONIO S,et al.Rundown of GABA type A receptors is a dysfunction associated with human drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy[J].Proc Nati Acad Sci U S A,2005,102(42):15219-15223.

[27]PAL D,MADAN V,MALLICK B N.Neural mechanism of rapid eye movement sleep generation:cessation of locus coeruleus neurons is a necessity[J].Sheng Li Xue Bao,2005,57(4):401-413.

[28]HALLB??K T,K?HLER S,ROSéN I,et al.Effects of ketogenic diet on epileptiform activity in children with therapy resistant epilepsy[J].Epilepsy Res,2007,77(2):134-140.

[29]劉曉燕.臨床腦電圖學[M].北京：人民衛生出版社,2006.

[30]MIRSKI M A,ROSSELL L A,TERRY J B,et al.Anticonvulsant effect of anterior thalamic high frequency electrical stimulation in the rat[J].Epilepsy Res,1997,28(2):89-100.

[31]TAKEBAYASHI S,HASHIZUME K,TANAKA T,et al.The effect of electrical stimulation and lesioning of the anterior thalamic nucleus on kainic acid-induced focal cortical seizure status in rats[J].Epilepsia,2007,48(2):348-358.

[32]HAMANI C,EWERTON F I,BONILHA S M,et al.Bilateral anterior thalamic nucleus lesions and high-frequency stimulation are protective against pilocarpine-induced seizures and status epilepticus[J].Neurosurgery,2004,54(1):191-197.

[33]HAMANI C,HODAIE M,CHIANG J,et al.Deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus:effects of electrical stimulation on pilocarpine-induced seizures and status epilepticus[J].Epilepsy Res,2008,78(2):117-123.

[34]JASEJA H,GUPTA A,JAIN R,et al.Intractable epilepsy:deep brain stimulation (DBS)-based electrophysiological biomarker[J].Epilepsy Behav,2014,31:13-14.

[35]童茂榮,裴蘭,童茂清.多導睡眠圖學技術與理論[M].北京：人民軍醫出版社,2004.

[36]HAYASHI M,NAKAJIMA K,MIYATA R,et al.Lesions of acetylcholine neurons in refractory epilepsy[J].ISRN Neurol,2012,2012:404263.

[37]FRAIGNE J J,GRACE K P,HORNER R L,et al.Mechanisms of REM sleep in health and disease[J].Curr Opin Pulm Med,2014,20(6):527-532.

[39]MALOW B A.Sleep deprivation and epilepsy[J].Epilepsy Currents,2004,4(5):193-195.

[40]KUMAR P,RAJU T R.Seizure susceptibility decreases with enhancement of rapid eye movement sleep[J].Brain Res,2001,922(2):299-304.

[41]GOMEZ-ALONSO J,GIL-NAGEL A.A graded system to categorize drug-resistant epilepsy[J].Epilepsia,2010,51(11):2360-2361.

[42]ENGEL J,PITKNEN A,LOEB J A,et al.Epilepsy biomarkers[J].Epilepsia,2013,54(s4):61-69.

[43]XU A J,LIU T T,HE Z G,et al.CeA-NPO circuits and REM sleep dysfunction in drug-refractory epilepsy[J].Epilepsy Behav,2015,51:273-276.

[44]XU A J,LIU T T,HE Z G,et al.STN-PPTg circuits and REM sleep dysfunction in drug-refractory epilepsy[J].Epilepsy Behav,2015,51:277-280.

(本文編輯：吳立波)

Research Progress of REM Sleep and Intractable Epilepsy

LIUXian,LIXiao-yi.

DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofGuizhouMedcialUniversity,Guiyang550001,China

LIXiao-yi,NeurophysiologyCenter，GuizhouProvincialPeople′sHospital,Guiyang550002,China；E-mail：gzxy5816@126.com

Sleep has a closely relationship with epilepsy.Seizures can disrupt sleep architecture,sleep disorders may lead to poorly controlled seizures.Along with the research development of the relationship between sleep and epilepsy,certain internal relations between REM sleep and intractable epilepsy become clear.This paper reviewed the relationship between REM sleep and intractable epilepsy,and provided a reference for diagnosis in intractable epilepsy.

Sleep,REM；Intractable epilepsy；Review

550001貴州省貴陽市，貴州醫科大學附屬醫院神經內科(劉先)；貴州省人民醫院神經電生理中心(李曉裔)

李曉裔，550002貴州省貴陽市，貴州省人民醫院神經電生理中心；E-mail：gzxy5816@126.com

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.028

2015-11-08；

2016-04-18)