血清水通道蛋白4-IgG抗體相關骨骼肌損害①

李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫科大學附屬醫院神經內科，貴陽550004)

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血清水通道蛋白4-IgG抗體相關骨骼肌損害①

李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫科大學附屬醫院神經內科，貴陽550004)

視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是一種體液免疫介導為主的中樞神經系統(Central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，其特異性抗體標志物血清抗水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)-IgG抗體的發現[1]，將NMO與多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)區別開，并拓寬了NMO疾病譜，引入了視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica spectrum diseases，NMOSD)的概念[2]。

1 視神經脊髓炎譜系疾病與水通道蛋白

NMOSD是一組發病機制與NMO相同，但臨床表現不滿足NMO診斷標準的一組疾病[3]，2015年新的NMOSD診斷標準將NMO整合入NMOSD的大范疇中，并進一步將NMOSD分為兩組，AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組。其核心臨床癥狀包括：①視神經炎；②急性脊髓炎；③極后區綜合征：發作性呃逆，惡心或嘔吐，無法用其他原因解釋；④急性腦干綜合征；⑤癥狀性發作性嗜睡，或急性間腦癥狀伴MRI上NMOSD典型的間腦病灶；⑥大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。

AQP4廣泛表達于CNS星形膠質細胞膜表面、室管膜細胞外側基膜等部位[4]，在周圍器官包括腎臟(集合管)、胃(壁細胞)、氣道、腺和骨骼肌(Ⅱ型肌纖維/快速收縮的肌纖維)上也有AQP4表達[5]。最初認為NMOSD僅累及CNS。然而近年來，越來越多的案例報道表明NMOSD可累及外周器官，尤其是骨骼肌。伴高肌酸激酶血癥(HyperCKemia)的骨骼肌損害作為NMOSD一種少見的癥狀逐漸被關注。

2 NMOSD伴發骨骼肌損害臨床特點

2.1 血清CK值顯著性升高，持續時間短暫，隨病程明顯緩解，CK可逐漸降低至正常范圍。最初Suzuki等[6]回顧性研究發現3例視神經炎患者伴有高肌酸磷酸激酶血癥，血清CK值分別高達19 415、59 660、12 520 mmol/L，且在視神經炎發生前2～4周均出現全身疲勞的癥狀；隨后Okada等[7]報道一例NMO患者發病時血清CK水平增高，隨著NMO病情加重，CK水平顯著上升至28 750 mmol/L。Yokoyama等[8]報道一例間質性肺炎患者在接受激素治療期間，出現無癥狀性高肌酸磷酸激酶血癥，CK30 673 mmol/L。大約2周后患者發生LETM。隨后有數位學者報道類似病例，血清CK均為顯著增高，Iyer等[9]報道為>1×108mmol/L；Deguchi等[10]報道CK值為17 215 mmol/L；Filippo等[11]報道為15 818 mmol/L；Malik等[12]報道的2例患者分別為147 000 mmol/L、>20 000 mmol/L；Guo等[13]報道的CK值為>63 000 mmol/L，僅有Cosgrove等[14]報道CK值為234 mmol/L。

2.2 全身癥狀輕微，主要表現為發病前出現疲勞[6,7]、肢體近端肌無力[7]，輕微肌痛[11,12]或肢體疼痛[13]。輔助檢查無明顯肌病診斷證據，肌電圖檢查可正常[10,11]或呈肌源性損害表現，如纖顫電位、短時限低波幅運動單位動作電位和早期募集模式等[7,12,13]。肌肉活檢HE染色可正常[10]或顯示微小的非特異性改變，無肌纖維壞死；但是免疫組化可發現有AQP4的表達減少和補體的異常。Deguchi等[10]報道一例脊髓炎患者起病時CK水平顯著增高，患者無任何肌肉癥狀，大腿MRI和PET-CT未發現肌肉損害，EMG提示纖顫電位但無自主運動單元動作電位，肌活檢發現肌纖維變小，并肌漿膜上的AQP4活性減低， OAPs結構和補體C5-9與抗體染色發現了明顯染色，由此提示AQP4-IgG和補體依賴細胞毒作用在NMO發病病程中起到重要作用。Malik等[12]使用免疫印跡的方法發現NMO伴發高肌酸激酶患者的肌肉組織中AQP4蛋白表達減少，AQP4超分子聚集體(OAPs)數量增多。

2.3 血清AQP4-IgG抗體均為陽性[6-14]，多發于女性患者。 Cosgrove等[14]報道了一例血清AQP4-IgG陽性的LETM患者，血清ANA、抗SSA和SSB陽性，但患者缺乏干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡的臨床表現。Okada等[7]報道一例NMO患者病毒學檢查發現血薩科奇病毒組A10抗體陽性，提示NMO發病和CK增高可能與病毒感染有關。

3 疾病轉歸

約半數患者血清肌酸激酶自然下降[6,7,11]，半數患者在免疫治療后恢復正常[8-10,12,13]，但NMOSD病情復發時血清肌酸肌酶可再次升高。CK水平顯著增高可能提示需要更強有力的免疫治療對中樞神經系統進行保護。肌損害可被認為是NMOSD的一種病理生理的一部分。

4 發病機制

血清抗AQP4-IgG抗體介導外周器官損害的具體機制仍不清楚，小鼠模型實驗研究發現血清AQP4-IgG抗可與表達有AQP4的周圍器官迅速結合[15]。與AQP4-IgG抗體相聯系的補體依賴性細胞毒作用導致了肌膜損傷，這可能是NMOSD患者血清CK水平增高的機制之一，免疫熒光染色發現活化的補體(攻膜復合物)沉積支持這一推斷[12,13]。AQP4單體常聚集成四聚物[16]，形成粒子正交陣列結構(Orthogonal arrays of particles，OAPs)[17]。AQP4-IgG優先與QAPs結合[18]，是啟動補體依賴性細胞毒性作用的先決條件[19]。AQP4-IgG與QAPs結合后，啟動補體依賴性細胞毒性作用，損傷肌纖維膜，游離于胞漿中CK通過受損的肌纖維膜滲漏入血[11]。此外，AQP4參與了生物能量代謝途徑和肌肉細胞內鈣動力學[20]，AQP4-IgG引起肌膜上AQP4丟失，破壞了快速收縮的肌纖維中鈣的穩態，進而可能引起肌纖維代謝和結構損害，導致肌酸激酶大量滲漏入血，這可能是NMO伴發高CK血癥的另一個機制[11]。部分患者血清CK水平增高發生在感染(間質性肺炎和病毒性肌炎)的背景下，并且先于NMO譜系疾病發生，提示AQP4-IgG的產生可能與病毒感染有關。由于病原體感染導致外周組織(肺和肌肉)中的AQP4抗原暴露，機體免疫系統錯誤地識別AQP4抗原，進而產生特異性自身抗體。Saadoun等[21]通過細胞培養采用免疫熒光方法發現在正常腦組織星形膠質細胞的終足上表達AQP4、CD46、CD55和CD59，正常骨骼肌肌膜同樣表達AQP4和CD46，在星形膠質細胞和內皮細胞共同培養時則缺乏CD59表達，而更易受到AQP4-IgG及補體介導的攻擊而提示補體調節因子的參與可能對于外周AQP4表達器官有一定保護作用，從而免受抗AQP4-IgG及補體介導的損害，解釋了NMO病灶損害在中樞神經系統首先出現而非外周器官的可能原因。

血清高肌酸激酶血癥(hyperCKemia)可能是CNS脫髓鞘事件的先兆，然而，由于NMO譜系疾病所導致的肌肉損害輕微，不易引起臨床醫師的關注，未及時進行血清CK檢測，且高CK血癥持續時間短暫，并可能先于CNS髓鞘攻擊事件發生。對出現肌痛或近端肌無力NMOSD患者，應檢測血清CK水平，必要時行肌肉活檢尋找肌肉損害的證據，如免疫組織化學染色顯示Ⅱ型肌纖維膜上AQP4免疫活性下降，伴活化的補體和IgG沉積，則可確診為NMO譜系疾病相關肌病。除2007年Wingerchuk等[3]提出的疾病外，目前已有學者提出由抗AQP4-IgG所統一的NMO疾病譜還應包括伴或不伴ON和LETM的肌病，以及與腫瘤相聯系的ON和LETM[2]。隨著外周器官受累的證據增多，將來NMO疾病譜可能會進一步擴大。

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[收稿2015-12-17]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.030

①本文為2014年貴州省衛生計生委科學技術基金項目(No.gzwjkj2014-2-107)。

李 婭(1990年-)，女，碩士，主要從事神經免疫方面和腦血管病方面的研究，E-mail:ly52375757@163.com。

及指導教師：楚 蘭(1964 年-)，女，博士，主任醫師，博士生導師，主要從事神經免疫性疾病及腦血管病方面的研究，E-mail:chulan8999@sohu.com。

R746.9

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1000-484X(2016)11-1708-03