血小板P2Y12受體拮抗劑的研究進展

陳驍康，王肖龍

·新進展·

血小板P2Y12受體拮抗劑的研究進展

陳驍康，王肖龍

201203 上海市，上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管科

【摘要】目前冠心病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類健康。血栓形成是冠心病發病的重要因素，血小板聚集是血栓形成的中心環節，抗血小板聚集治療在冠心病防治中發揮著重要作用。P2Y12受體拮抗劑作為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑的一種，是一類重要的抗血小板聚集藥物，在臨床上有著廣泛的應用。本文根據最新的研究，對臨床上應用的各類P2Y12受體拮抗劑的作用機制、療效、安全性及不良反應等進行綜述，以期為P2Y12受體拮抗劑的臨床用藥提供參考。

【關鍵詞】血小板聚集抑制劑；P2Y12受體拮抗劑；綜述

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冠心病是目前危害人類健康的首要疾病之一，冠狀動脈血栓形成是重要的致病因素，故抗血栓治療是冠心病防治的重要手段，血小板的活化聚集是血栓形成的重要途徑[1]1467-1468。因此，抗血小板聚集藥物在抗血栓治療中發揮著重要作用。二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑是抗血小板聚集藥物中重要的一類，而P2Y12受體拮抗劑則是ADP受體抑制劑中應用最廣泛的一種[1]1481。本文對P2Y12受體拮抗劑的作用機制、療效、安全性及不良反應等進行綜述。

1P2Y12受體拮抗劑

1.1噻吩并吡啶類

1.1.1噻氯吡啶噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶類藥物，1979年在法國獲批上市，1991年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)認證[2]。該藥口服吸收較好，服藥后約2 h血藥濃度可達到峰值，服藥后5～10 d血藥濃度趨于穩態[3]。有研究表明，與阿司匹林相比，使用噻氯吡啶的腦卒中高危患者發生腦卒中或死亡的風險降低12%[4]。

噻氯吡啶的不足在于不良反應較多[5]，故在之后的臨床用藥中，逐漸被后續出現的安全性更高的氯吡格雷所取代。

1.1.2氯吡格雷氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類藥物，1997年11月通過美國FDA認證，1998年在美國獲批上市，1999年被引進歐洲[2]。氯吡格雷通過抑制ADP所誘導的血小板聚集，從而發揮抗血小板聚集的作用。氯吡格雷口服后迅速被腸道吸收，并通過肝細胞色素P450酶(CYP3A4、CYP3A5及CYP2C19)轉換為一種短效的活性代謝產物，這種活性代謝產物可通過二硫鍵永久地與P2Y12受體結合，以阻斷ADP與之結合，從而抑制血小板的活化，發揮抗血小板聚集的作用[6]。CURE研究結果發現，阿司匹林聯用氯吡格雷能顯著降低心源性死亡、心肌梗死及腦卒中、嚴重缺血、心力衰竭及血管重建的發生率，而對于可能危及生命的大出血事件，組間無差異[7]。PCI-CURE亞組研究則表明，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后長療程的氯吡格雷治療能夠降低心源性死亡、心肌梗死及血管重建的發生率，而對于嚴重出血發生率以及可能危及生命的大出血發生率組間無差異[8]。CAPRIE試驗結果表明，對于冠心病患者，與阿司匹林相比，長期應用氯吡格雷能更有效地降低缺血性腦卒中、心肌梗死或心源性死亡的風險；同時，長期應用氯吡格雷的整體安全性與阿司匹林相當[9]。MATCH試驗結果顯示，阿司匹林聯用氯吡格雷能更有效地降低腦血管意外、心肌梗死或心源性死亡的風險[10]。CREDO試驗結果證實，冠心病患者PCI術后長期聯用阿司匹林及氯吡格雷與短期聯用相比，其心源性死亡、心肌梗死或腦血管意外的發生風險顯著降低，這些益處亦可見于亞組分析[11]。CLARITY-TIMI研究結果顯示，冠心病患者PCI術前應用氯吡格雷進行預處理，能夠使PCI術后30 d內心源性死亡、心肌梗死復發或腦卒中發生率降低46%[12]。

氯吡格雷臨床應用廣泛，但亦存在不足：(1)起效時間長，服用后6 h左右方能產生抗血小板聚集作用[13]，這是氯吡格雷應用于急性心肌梗死急診PCI時的主要缺陷；(2)抗血小板聚集作用不可逆，血小板功能恢復時間較長(5～7 d)，可能會影響患者其他治療效果〔對于行冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者至少停藥5～7 d〕[13]；(3)存在顯著個體差異，相當一部分患者對于氯吡格雷表現為無反應或低反應，即存在氯吡格雷抵抗現象[14]；(4)與質子泵抑制劑等藥物存在相互作用[15]。

氯吡格雷的不良反應主要為出血，其次還會導致血液系統疾病以及皮膚癥狀和消化道損傷等。

1.1.3普拉格雷普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類藥物，2009年2月在歐洲獲批上市，2009年7月通過美國FDA認證并獲批上市[2]。普拉格雷在體內通過小腸與血漿中的人羧酯酶迅速轉變為活性產物的前體化合物R-95913、兩個次級產物R-106583和R-100932以及20余個無活性的噻吩酮類代謝產物。其中，約占口服劑量55%的硫內酯R-95913再經過CYP3A4、2B6、2C9、2C19等一系列代謝開環后變為有活性的含巰基化合物R-138727，即以二硫鍵與P2Y12受體不可逆地共價結合而抑制其活化與聚集，主要經腎臟排出(70%)[16-17]。普拉格雷的活性代謝產物R-138727具有2個手性中心、4個手性異構體，均具有抑制血小板活性作用[17]。有研究表明，R-138727可有效抑制ADP與P2Y12受體結合，抑制強度與劑量有關[18]。研究進一步表明，R-138727可與P2Y12受體上半胱氨酸97和半胱氨酸175之間的雙硫鍵結合，使P2Y12受體不可逆地失去功能[19]。

TRITON-TIMI 38試驗驗證了普拉格雷在抗血小板聚集中的作用，結果表明，普拉格雷組的主要終點事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)發生率顯著低于氯吡格雷組[20]。同時，研究結果也顯示，普拉格雷的有效作用既出現在治療早期，也可維持整個治療期[21]。此外，該研究的亞組分析表明，對于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、糖尿病或主要不良心血管事件反復發作的患者，普拉格雷的療效均優于氯吡格雷，且其能顯著降低支架內血栓的發生率[21]。

Zeymer等[22]研究了3 291例接受普拉格雷或氯吡格雷負荷治療的STEMI患者(包括接受PCI的患者)發現，普拉格雷組患者院內病死率(1.7%與4.4%)、非致命性再梗死(0.2%與0.5%)、非致命性腦卒中(0.1%與0.3%)、主要心血管及腦血管事件發生率(2.1%與5.2%)較氯吡格雷組降低，而兩組嚴重出血并發癥發生率無差異(0.8%與0.9%)。這亦支持了TRITON-TIMI 38試驗[20]。

歐洲MULTIPRAC機構通過對2 053例STEMI患者進行研究發現，普拉格雷組與氯吡格雷組主要不良心血管事件發生率分別為1.6%、2.3%，非CABG出血發生率分別為4.1%、6.1%，PCI術前血管心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級2～3級發生率分別為38.7%、35.6%，PCI術后ST段回落率則分別為71.6%、65.0%[23]。

瑞士的一項研究發現，2 148例接受PCI的急性冠脈綜合征(ACS)患者，普拉格雷組與氯吡格雷組1年后主要終點事件發生率分別為3.8%、5.5%，在STEMI患者的亞組分析中也得出了類似的結論。同時研究還得出，在主要不良心血管及腦血管事件發生率方面，普拉格雷組與氯吡格雷組心源性死亡(2.6%與4.2%)、心肌梗死(2.7%與3.8%)、血運重建(5.9%與6.7%)、腦卒中(1.0%與1.6%)發生率無差異[24]。與氯吡格雷組比較，普拉格雷組安全性方面更優。

近來研究亦表明，普拉格雷具有較強的抗血小板聚集作用，且其抗血小板聚集作用不受CYP2C19基因表型的影響[25]。對于攜帶高風險基因型(CYP2C19*2、ABCB1 TT)的STEMI患者，應用普拉格雷治療在抗血小板聚集方面較單純增加氯吡格雷劑量更有優勢[26]。

普拉格雷的主要不良反應為出血，其他不良反應還包括血小板計數、中性粒細胞計數減少等[21]。

1.2非噻吩并吡啶類

1.2.1替格瑞洛替格瑞洛為環戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物，2010年12月在歐洲獲批上市，2011年7月通過美國FDA認證[27]。替格瑞洛通過選擇性地拮抗P2Y12受體從而抑制ADP介導的血小板聚集。替格瑞洛與P2Y12受體的結合快速且可逆，不需要代謝活化即具有活性，主要代謝產物AR-C124910XX也是很強的P2Y12受體拮抗劑[28]。替格瑞洛主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代謝，產生活性代謝物AR-C124910XX，平均達峰時間分別為1.5 h和2.5 h。替格瑞洛和AR-C124910XX分別由肝臟、膽汁分泌清除，平均清除t1/2分別為7.0 h和8.5 h[27]。

PLATO試驗對13 408例患者進行研究發現，替格瑞洛組(6 732例)主要終點事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)發生率顯著低于氯吡格雷組(6 676例)〔569例(9.0%)與668例(10.7%)〕。而兩組總體出血事件發生率〔691 例(11.6%)與689例(11.5%)〕 及嚴重出血事件發生率〔198例(3.2%)與185例(2.9%)〕 則無差異[29]。

PLATO試驗對1 261例行CABG的冠心病患者進行了亞組分析，結果顯示，替格瑞洛可顯著降低患者的病死率，病死率由9.7%降至4.7%，其中心源性死亡發生率由7.9%降至4.1%，非心源性死亡發生率則由2.0%降至0.7%[30]。ONSET/OFFSET試驗結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更加迅速，且停藥后血小板功能恢復更快，有利于下一步治療方案的制定及實施[31]。RESPOND研究發現，無論對于氯吡格雷無反應還是有反應的患者，替格瑞洛的抗血小板聚集作用均無差異[32]。故對于氯吡格雷抵抗患者，可給予替格瑞洛替代治療。

有研究對21 162例既往有心肌梗死病史的患者進行研究發現，相較于安慰劑，替格瑞洛90 mg bid組和替格瑞洛60 mg bid組主要終點事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)發生率均有所降低。替格瑞洛90 mg bid組3年主要不良心血管事件發生率為7.85%，替格瑞洛60 mg bid組為7.77%，安慰劑組為9.04%；替格瑞洛90 mg bid組、替格瑞洛60 mg bid組大出血發生率分別為2.60%、2.30%，均高于安慰劑組的1.06%；3組顱內出血或致命性出血發生率分別為0.63%、0.71%和0.60%[33]。由此可見，對于既往存在心肌梗死病史的患者，長期應用替格瑞洛(超過1年)進行雙聯抗血小板聚集治療能顯著降低心源性死亡、心肌梗死或腦卒中的風險，但嚴重出血發生風險則有所增加。

密歇根心血管藍十字與藍盾協會2012年1月—2014年3月對旗下47家醫院收治的64 600例接受PCI的患者進行研究后發現，與普拉格雷組相比，替格瑞洛組患者年齡較大(63.6歲與59.4歲)，女性比例較大(32.9%與26.7%)，且替格瑞洛更多地被用于STEMI(24.4%與18.8%)、24 h內發生過心源性休克(1.3%與0.9%)及心絞痛分級Ⅳ級(47.8%與43.0%)的患者。同時，替格瑞洛被更多地用于PCI并發癥發生風險較高的患者：對比劑腎病(2.5%與1.6%)、輸血(2.2%與1.4%)、死亡(1.2%與0.7%)[34]。

Lhermusier等[35]的薈萃分析納入了29項研究、5 395例患者，就血小板反應情況對替格瑞洛與普拉格雷的療效進行比較，結果顯示，與氯吡格雷(75 mg，1次/d或150 mg ，1次/d)相比，普拉格雷(10 mg，1次/d)和替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受體反應性、血小板反應指數及最大血小板聚集率均降低；與普拉格雷(10 mg，1次/d)相比，替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受體反應性、血小板反應指數及最大血小板聚集率均降低。由此可見，相較于氯吡格雷標準劑量及高劑量或普拉格雷，替格瑞洛治療后的血小板反應均顯著降低。

替格瑞洛最常見的不良反應為出血，其他不良反應包括呼吸困難、竇房結功能障礙、頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等[36]。

1.2.2坎格雷洛坎格雷洛為三磷腺苷(ATP)化學結構類似物，是第一個通過靜脈給藥的P2Y12受體拮抗劑[13]，2015年6月通過美國FDA認證。坎格雷洛直接作用于P2Y12受體，無需通過肝臟轉化為其他的活性代謝產物，即可升高血小板內環腺苷酸(cAMP)水平，cAMP通過抑制血小板細胞質Ca2+水平、肌球蛋白磷酸化等途徑來抑制血小板聚集[37]。坎格雷洛起效迅速，t1/2僅為2～6 min，停藥后60～90 min血小板功能即可完全恢復，尤其適用于圍術期抗血小板聚集治療[13]。CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PCI試驗共納入13 049例患者，結果顯示，坎格雷洛能降低主要終點事件發生率，支架內血栓形成發生率亦從0.4%降至0.2%，心肌梗死溶栓大出血及輸血發生率則未明顯升高[38]。

有研究對11 145例接受PCI的患者進行研究發現，與氯吡格雷組相比，坎格雷洛組主要終點事件(死亡、心肌梗死、缺血導致的血運重建或48 h內支架內血栓形成)發生率降低(4.7%與5.9%)；兩組主要安全性終點(48 h內嚴重出血)發生率相似(0.16%與0.11%)；坎格雷洛組48 h內支架內血栓形成發生率亦低于氯吡格雷組(0.8%與1.4%)；兩組主要不良心血管事件發生率均較低；坎格雷洛組短暫性呼吸困難發生率高于氯吡格雷組(1.2%與0.3%)；此外，坎格雷洛在降低主要終點事件發生率方面的優勢在多個亞組中亦得以體現[39]。由此可見，對于接受PCI的患者，坎格雷洛能顯著降低缺血性事件的發生率，包括48 h內支架內血栓形成，且不增加48 h內嚴重出血的發生風險。

坎格雷洛的主要不良反應為出血，其可以增加出血的發生風險，但具體出血風險因出血定義不同而異[40]。

1.2.3依諾格雷依諾格雷屬于喹唑啉二酮類化合物，是第一種既可口服給藥又可靜脈給藥的藥物，其無需代謝即可迅速、可逆地與P2Y12受體結合。依諾格雷的t1/2及血藥濃度達峰時間因給藥方式不同而不同。若通過口服給藥，其t1/2為11～12 h，血藥濃度達峰時間為2～4 h；若通過靜脈給藥，其t1/2為50 min，血藥濃度達峰時間為20 min[41-42]。依諾格雷通過靜脈給藥，起效迅速，可用于心肌梗死急診PCI的治療。同時可在依諾格雷靜脈給藥的過程中予以口服給藥準備，從而避免從靜脈給藥轉為口服給藥的過程中其抗血小板聚集作用的中斷。目前尚無評估依諾格雷臨床療效評估的大規模隨機對照臨床試驗，其臨床療效仍需進一步研究。

2小結

抗血小板聚集在冠心病防治中發揮著重要作用，P2Y12受體拮抗劑作為抗血小板聚集藥物中重要的一環，在臨床上有著廣泛的應用。臨床在抗血小板聚集藥物的選擇上，不僅要考慮藥物的臨床療效，還應權衡藥物的不良反應及安全性，并顧及患者的個體差異，從而制定出最適合的治療方案，讓患者最大限度受益。

作者貢獻：陳驍康進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王肖龍進行指導、修改、質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Progress in the Research of P2Y12 Receptor Antagonists

CHENXiao-kang,WANGXiao-long.

DepartmentofCardiovascular，ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China

【Abstract】At present,the morbidity of coronary heart disease is increasing,and the disease poses great harm for people′s health.Thrombosis is an important factor in the pathogenesis of coronary heart disease.Platelet aggregation is a central part of thrombosis.Antiplatelet therapy plays an important role in the prevention and treatment of coronary heart disease.P2Y12 receptor antagonists,as one of ADP receptor antagonists,is an important class of antiplatelet agents,which has been widely used.Based on the latest research progress,this review focused on the mechanism of action,efficiency,safety and adverse reactions of P2Y12 receptor antagonists,hoping to provide a reference for the clinical use of P2Y12 receptor antagonists.

【Key words】Platelet aggregation inhibitors；P2Y12 receptor antagonists；Review

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81573647，81403352)；上海市科委“科技創新行動計劃”(14401972202)

通信作者：王肖龍，201203 上海市，上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管科；E-mail：wxlqy0214@163.com

【中圖分類號】R 972.7

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.020

(收稿日期：2016-01-06；修回日期：2016-03-16)