川崎病再發三次一例報道并文獻復習

史春云，王建國，夏明倩，王冬萌

·個案報告·

川崎病再發三次一例報道并文獻復習

史春云，王建國，夏明倩，王冬萌

071051河北省保定市兒童醫院(史春云，夏明倩，王冬萌)；河北大學附屬醫院(王建國)

【摘要】目的探討川崎病再發病例的病因及臨床特征。方法回顧性分析保定市兒童醫院 2011年3月—2014年8月川崎病再發3次患兒1例，分析其臨床特點及相關實驗室檢查。結果本例患兒在2年半的時間內川崎病再發3次，川崎病再發時以化膿性扁桃體炎起病，有感染誘因，白細胞計數、血小板計數、C反應蛋白、紅細胞沉降率均較川崎病初發時明顯升高，肝功能受損無明顯改變。第2次和第3次川崎病再發時均未找到明確感染因素，實驗室檢查示該患兒體液免疫功能及細胞免疫功能紊亂。結論臨床工作中應對川崎病初發患兒加強隨訪，特別是出現發熱等表現時,應注意觀察川崎病特征性臨床表現及冠狀動脈病變情況，以便早期診斷川崎病再發病例，早期治療。

【關鍵詞】川崎病；免疫；體征和癥狀；實驗室檢查

史春云，王建國，夏明倩，等.川崎病再發三次一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2016，19(15)：1840-1844.[www.chinagp.net]

Shi CY，Wang JG，Xia MQ，et al.Kawasaki disease recrudesced with three times:one case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1840-1844.

川崎病(kawasaki diseaes，KD)是小兒時期一種較常見的發熱性、出疹性疾病，其病理基礎是免疫介導的全身性血管炎。目前，國內外報道的KD再發2次或以上較少見[1-2]。KD再發病例有其獨特的臨床特點，已引起兒科醫生的廣泛關注，現對保定市兒童醫院收治的1例KD再發3次患兒進行報道，探討KD再發的臨床特征，以期提高對該病的早診斷、早治療。

1病例簡介

1.1KD初發患兒，男，1歲4個月，主因“發熱2 d，皮疹1 d”于2011-03-27入院。查體：體溫38.2 ℃，脈搏140次/min，呼吸頻率36次/min，體質量10.5 kg，口唇干紅、皸裂，口腔及頰黏膜彌漫性充血，楊梅舌，軀干皮膚可見散在分布的紅色斑丘疹，右側頸部可觸及1個約1.0 cm×1.0 cm的腫大淋巴結，質軟，活動度可，無觸痛，雙眼球結膜充血，無分泌物，雙肺呼吸音粗，無啰音，心率140次/min，律齊，心音有力，無雜音，腹平軟，肝脾未見腫大，雙手足硬腫，神經系統查體未見異常。卡疤(+)，卡疤處略紅。實驗室檢查：白細胞計數(WBC)19.0×109/L，淋巴細胞分數(L)0.19，中性粒細胞分數(N)0.76，紅細胞計數(RBC)3.6×1012/L，血紅蛋白(Hb)89 g/L，血小板計數(PLT)274×109/L；C反應蛋白(CRP)98.0 mg/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)179 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)103 U/L；心肌酶譜：乳酸脫氫酶(LDH)277 U/L，肌酸激酶同工酶 (CK-MB)8 U/L，肌酸激酶(CK)57 U/L；紅細胞沉降率(ESR)50 mm/1 h。心臟彩超未見冠狀動脈內徑增寬，內膜光滑；心電圖示竇性心動過速。診斷為KD。治療：口服阿司匹林30～50 mg·kg-1·d-1，應用丙種球蛋白(IVIG)2 g/kg沖擊治療72 h后患兒仍發熱，考慮為IVIG不敏感型KD；再次給予人血IVIG 1.0 g/kg，體溫仍不穩定，陽性體征未完全消退，48 h后再次給予IVIG 1.0 g/kg，體溫正常，陽性體征消退，指趾末端出現膜狀脫皮。復查WBC 8.9×109/L，L 0.57，N 0.33，RBC 3.4×1012/L，Hb 87 g/L，PLT 988×109/L；CRP 3.0 mg/L；ESR 95 mm/1 h。PLT升高，加雙嘧哌胺醇(潘生丁)3～5 mg·kg-1·d-1，分3次口服。住院23 d，炎性指標恢復正常，查凝血功能、心肌酶譜、胸部X線片均正常，肝脾未見腫大。口服維持劑量阿司匹林(3～5 mg·kg-1·d-1)、潘生丁(3～5 mg·kg-1·d-1)出院。定期門診復查示各項炎性指標均正常，心臟彩超未見冠狀動脈內徑增寬，內膜光滑，6～8周后停藥。

1.2KD再發1年后，患兒2歲4個月，主因“發熱2 d”于2012-04-17入院。雙側扁桃體Ⅱ度腫大，可見白色膿性分泌物，住院第2天，熱程第3天，患兒口唇干紅、皸裂，口腔及頰黏膜彌漫性充血，楊梅舌，雙眼球結膜充血，無分泌物，軀干部及顏面部可見淡紅色斑疹，雙側扁桃體Ⅱ度腫大，膿性分泌物仍存在，雙手足明顯硬腫，肛周潮紅。實驗室檢查：WBC 7.4×109/L，L 0.17，N 0.78，RBC 3.8×1012/L，Hb 106 g/L，PLT 352×109/L；CRP 27.0 mg/L；肝功能：ALT 248 U/L，AST 118 U/L；心肌酶譜：LDH 439 U/L，CK-MB 62 U/L；ESR 60 mm/1 h。心臟彩超示左冠狀動脈內徑增寬3.16 mm，左右冠狀動脈內膜毛糙，故診斷KD再發。治療：給予哌拉西林他唑巴坦鈉0.625 g/次抗感染，口服阿司匹林30～50 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注IVIG 2.0 g/kg，體溫仍不穩定，除斑疹消退外，其他陽性體征仍存在。心臟彩超示左冠狀動脈內徑增寬3.1 mm，前降支增寬至2.5 mm，右冠狀動脈2.45 mm，左右冠狀動脈內膜毛糙，48 h后再次給予IVIG 1.0 g/kg，體溫仍不穩定，可達39.0 ℃，WBC、CRP、冠狀動脈無改善，屬于IVIG不敏感型；加甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)2 mg·kg-1·d-1，每12 h靜脈滴注1次，后加烏司他丁5 000 U抑制蛋白酶，減輕冠狀動脈損傷，體溫降至正常，3 d后換用等量醋酸潑尼松2 mg·kg-1·d-1口服，3次/d。住院第8天手足硬腫減輕，出現脫皮，余陽性體征均消退。復查：WBC 17.4×109/L，L 0.43，N 0.52，RBC 3.0×109/L，Hb 78 g/L，PLT 776×109/L；CRP 24.0 mg/L；肝功能、心肌酶譜正常；ESR 75 mm/1 h；心臟彩超示左冠狀動脈內徑增寬3.1 mm，右冠狀動脈2.43 mm，左冠狀動脈內膜毛糙。復查血氣分析：WBC 25.2×109/L，L 0.26，N 0.68，RBC 3.4×1012/L，Hb 92 g/L，PLT 1 120×109/L；CRP 12.0 mg/L；ESR 39 mm/1 h，提示血管炎性病變仍存在。第3次給予IVIG 1.0 g/kg，炎性指標逐漸降至參考范圍。心臟彩超示左冠狀動脈內徑增寬3.1 mm，前降支增寬至2.5 mm，右冠狀動脈2.45 mm，左右冠狀動脈內膜毛糙。住院18 d出院，隨診復查12周血常規、CRP、ESR、肝功能、心肌酶譜、凝血四項均正常，心臟彩超示左右冠狀動脈內徑均正常，內膜光滑。故停藥。

1.3KD 2次再發4個月后，患兒2歲8個月，主因“發熱8 d，眼紅、皮疹5 d”于2012-08-08入院。查體：體溫38.9 ℃，脈搏134次/min，呼吸頻率30次/min，體質量13.5 kg，口唇干紅、皸裂，楊梅舌，顏面部、軀干部及四肢可見數個紅色斑丘疹，壓之褪色，疹間皮膚正常，全身皮膚無出血點，右側頸部可觸及約2.0 cm×3.0 cm的腫大淋巴結，雙眼球結膜充血，無分泌物。實驗室檢查：WBC 19.2×109/L，L 0.09，N 0.82，RBC 4.9×1012/L，Hb 98 g/L，PLT 266×109/L；CRP>160.0 mg/L；肝功能：ALT 44 U/L，AST 33 U/L；心肌酶譜：LDH 359 U/L，CK-MB 32 U/L，CK 934 U/L；ESR 70 mm/1 h。心電圖示竇性心動過速。病原學檢測：嗜肺軍團菌IgM抗體、肺原支原體IgM抗體、立克次體IgM抗體、肺原支原體IgM抗體、腺病毒IgM抗體、呼吸道合胞病毒IgM抗體、甲型流感病毒IgM抗體、乙型流感病毒IgM抗體、副流感病毒IgM抗體均陰性，未提示所查病原體感染。免疫球蛋白檢查：IgM 2.42 g/L，IgA 0.93 g/L，IgG 11.24 g/L，外周血T淋巴細胞亞群CD365.8%、CD444.7%、CD818.2%、CD4/CD82.45，急診生化檢查大致正常，未提示電解質紊亂。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗體(抗-HBe)、乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)、丙型肝炎、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗體陰性，未提示所查病原體感染。腦脊液涂片抗酸染色、墨汁染色、涂片G染色均陰性，腦脊液單皰病毒陰性，抗鏈球菌溶血素O(ASO)<25.0 U/ml，肺炎支原體抗體<1∶40。胸部增強CT掃描示雙肺紋理增多，頸部增強，CT提示頸部多發淋巴結腫大，部分融合成團狀。心腹部超聲示左心臟大，余心臟大小、結構及功能未見異常；雙側冠狀動脈擴張：左冠狀動脈擴張3.0 mm，前降支擴張2.5 mm，回旋支擴張1.9 mm，右冠狀動脈擴張2.9 mm，膽囊壁增厚，余腹部超聲未見明顯異常。EB病毒IgM、IgG均陰性，心磷脂抗體陰性，ESR 102 mm/1 h，清蛋白20.2 g/L，血鉀5.87 mmol/L。雙腎動脈頻譜未見異常改變，腹主動脈及雙側髂動脈未見明顯異常，故診斷KD再發。治療：給予IVIG 2.0 g/kg靜脈滴注，口服阿司匹林30～50 mg·kg-1·d-1抗感染，潘生丁3～5 mg·kg-1·d-1抗血小板聚集，低分子肝素抗凝，患兒心率加快、心臟擴大，給予地高辛強心，螺內酯、氫氯噻嗪利尿，卡托普利擴血管。患兒對IVIG不敏感，仍有發熱，給予英夫利西單抗輸注后，住院9 d，體溫逐漸恢復正常。住院15 d復查心臟彩超示左心室射血分數(LVEF)71.0%，左心室短軸縮短指數(FS)40.0%，左心室收縮末期內徑(LVDS)31 mm，心臟大小、結構及功能未見異常。雙側冠狀動脈擴張：左冠狀動脈擴張3.3 mm，前降支擴張2.3 mm，右冠狀動脈擴張2.6 mm，停用地高辛。住院第19天復查：WBC 8.3×109/L，Hb 92 g/L，PLT 547×109/L，N 0.35，CRP 2.6 mg/L。凝血五項正常，ESR 60 mm/1 h，生化檢查大致正常，病情好轉，住院20 d后出院。門診隨診復查至停藥。

1.4KD 3次再發2年后，患兒4歲8個月，主因“發熱6 d，淋巴結腫大5 d，皮疹半天” 于2014-08-28入院。查體：體溫 38.7 ℃，脈搏142次/min，呼吸頻率42次/min，體質量17.0 kg，雙手背可見散在暗紅色皮疹，雙側頜下可觸及幾枚腫大的淋巴結，右側明顯，約2.0 cm×3.0 cm，無觸痛，活動度可，口唇干紅、皸裂，雙眼球結膜充血，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，無雜音，腹軟，肝脾未觸及，手足輕度硬腫。實驗室檢查：WBC 15.6×109/L，Hb 97 g/L，PLT 505×109/L，N 0.66，L 0.29，CRP 50.0 mg/L；類風濕因子(RF)陰性，ESR 70 mm/1 h。胸部X線片示雙肺紋理增多，未見具體實變，雙肺門影無增大，縱隔居中，心影不大，余未見異常改變。頸部B超示頸部右側淋巴結腫大，目前未見液化。心臟彩超示左、右冠狀動脈內徑目前未見增寬，內膜光滑，余心臟結構未見明顯異常。心電圖正常。便常規示便軟，鏡檢陰性。肺炎支原體滴度陰性，EB病毒四項檢測均陰性，異常細胞檢測未見異常淋巴細胞。急診生化檢查大致正常，血糖正常。肝腎功能及心肌酶譜大致正常，肌鈣蛋白I 0.01 ng/ml。降鈣素原(PCT)0.06 ng/ml，ASO 54 U/ml。結核抗體陰性，鼻咽拭子病毒病原檢測均陰性，咽拭子培養加藥敏經鑒定無致病菌生長。1周后，復查心臟彩超示左、右冠狀動脈內徑未增寬，內膜光滑。實驗室檢查：WBC 5.4×109/L，Hb 85 g/L，PLT 482×109/L，N 0.51，L 0.39，CRP 35.0 mg/L，住院9 d，交待病情預計給予IVIG治療，因經濟原因自動出院，隨診共發熱16 d，體溫降至正常，指趾末端出現膜狀脫皮，考慮KD再發自愈。

2討論

KD是易感患兒感染病原后觸發的免疫介導的全身性血管炎，冠狀動脈最易受累，為小兒時期冠狀動脈心臟病的重要原因。有資料顯示，KD是一種兒科常見的自身免疫性疾病[1]，兒童時期患有KD的患兒可導致成年后發生心血管疾病[2-3]。

目前，國內有關再發KD的報道較少，KD再發率低，一般在0.5%～3.0%[4-6]。目前的報道多為再發1次或2次，姚曉利等[7]研究表明，KD再發間隔中位時間為1.6年，45.4%在1年內再發，本例患兒在2年半內再發3次，其再發時間與上述研究結果基本一致。但本例患兒KD再發3次，實為臨床罕見，國內尚無統一的KD再發診斷標準，故本例KD再發患兒采用日本KD研究委員會的診斷標準和再發標準[8-9]確診。本例患兒初發時為IVIG不敏感型，故應用3次IVIG治愈，與相關報道一致[10-12]。杜忠東等[13]研究發現，再發KD應用IVIG無效患者加用糖皮質激素(GCS)治療后體溫很快恢復正常，治療有效。2次再發KD時各項炎性指標水平均較KD初發和KD再發明顯升高，心肌損傷加重，心功能受損，最終導致心力衰竭。冠狀動脈損傷無明顯變化，本例KD再發患兒WBC、PLT、CRP、ESR水平均較初發時明顯升高，肝功能受損無明顯變化，與Chahal等[14]和鄒麗霞等[15]的報道不相符，原因可能與機體多次的免疫紊亂和血管炎性病變有關。

KD病因和發病機制目前仍不清楚，目前關于KD病因的研究主要集中在感染、免疫功能紊亂和遺傳易感性等3個方面。多數專家認為，感染因素為KD的誘因[16-17]。但KD再發是否與感染有關，尚無明確依據。本例患兒在2年半的時間內KD再發3次，再發時以化膿性扁桃體炎起病，有感染誘因，第2次和第3次再發時均未找到明確感染因素，實驗室檢查顯示該患兒體液及細胞免疫功能紊亂。因此，筆者認為，本例患兒基因易感性及免疫紊亂可能是其KD再發的原因。

綜上所述，臨床工作應對KD初發患兒加強隨訪，特別是出現發熱等表現時,應注意觀察KD特征性臨床表現及冠狀動脈病變情況，以便早期診斷KD再發，進行早期治療。

作者貢獻：史春云、王建國進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；夏明倩、王冬萌進行試驗實施、評估、資料收集、質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Jiang Y，Li WC，Xu HB，et al.Changes of serum cystatin C in children with Kawasaki disease and its role in the pathogenesis of coronary artery lesions[J].New Medicine,2011,42(10):638-639,660.(in Chinese)

姜毅,李溫慈,徐海濱，等.川崎病患兒血清胱抑素C的變化及其與冠狀動脈病變的關系[J].新醫學,2011,42(10):638-639,660.

[2]Nakamura Y,Oki I,Tanihara S,et al.Cardiac sequelae in recurrent cases of kawasaki disease：a comparison between the initial episode of the disease and a recurrence in the same patients[J].Pediatrics,1998,102(6)：E66-69.

[3]Guo J，Shen XX，Zhang BL，et al.Interventional therapy for coronary lesions caused by Kawasaki disease:a case report and literature review[J].Academic Journal of Second Military Medical University,2015,36(11)：1275-1276,Letter 3.(in Chinese)

郭俊,沈下賢,張必利，等.介入治療川崎病并發冠狀動脈損害1例并文獻回顧[J].第二軍醫大學學報,2015,36(11):1275-1276,封3.

[4]Hsieh YC,Wu MH,Wang JK,et al.Clinical features of atypical Kawasaki disease[J].J Microbiol Immunol Infect,2002,35(1):57-60.

[5]Yang HM,Du ZD,Fu PP.Clincal analysis of Kawaski disease in children in Beijing Chidren Hospital from 2002 to 2010[J].Eur J Pediatr,2013,172(12):1641-1647.

[6]Zhang XM，Zhang Y，Zhang Z，et al.Study on epidemiology of Kawasaki disease in Jilin province from 1999 to 2008[J].Journal of Applied Clinical Pediatrics,2010,25(1):28-30.(in Chinese)

張曉梅,張宇,張圳，等.吉林省1999—2008年小兒川崎病流行病學調查[J].實用兒科臨床雜志,2010,25(1):28-30.

[7]Yao XL,Zhang J.Retrospective analysis of clinical characteristics of 77 recurrent Kawasaki disease cases in children[J].Chinese Journal of Evidence Based Pediatrics,2013,8(6):442-446.(in Chinese)

姚曉利,張靜.兒童再發川崎病77例臨床特征回顧性分析[J].中國循證兒科雜志,2013,8(6):442-446.

[8]Wang HW,Cheng PX.Clinical analysis of recurrent Kawasaki disease and review of related works[J].Chinese Journal of Practical Pediatrics,2003,18(2):96-98.(in Chinese)

王宏偉,程佩萱.川崎病再發10例臨床分析及文獻復習[J].中國實用兒科雜志,2003,18(2):96-98.

[9]Hirata S,Nakamura Y,Yanagawa H.Incidence rate of recurrent Kawasaki disease and related risk factors:from the results of nationwide surveys of Kawasaki disease in Japan[J].Acta Paediatr,2001,90(1)：40-44.

[10]Wang YQ，Cao XJ.Updates on diagnosis and management of Kawasaki disease unresponsive to intravenous gamma globulin[J].Chinese Journal of Pediatrics,2005,43(3):226-228.(in Chinese)

王永清,曹曉軍.靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的診治現狀[J].中華兒科雜志,2005,43(3):226-228.

[11]Hashino K,Ishii M,Iemura M,et al.Re-treatment for immuneglobulin-resistant Kawasaki disease：a comparative study of additional immune globulin and steroid pulse therapy[J].Pediatr Int，2001,43(3):211-217.

[12]Jiang XY，Zhang QZ.Four cases of intravenous immunoglobulin unresponsive Kawasaki disease[J].Journal of Applied Clinical Pediatrics,2011,26(9):716-717.(in Chinese)

姜興源,張乾忠.靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病4例[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(9):716-717.

[13]Du ZD，Zhang YL，Zhao D，et al.Retreatment and risk factors of IVIG nonresponsiveness[J].Chinese Journal of Practical Pediatrics,2006,21(10):738-741.(in Chinese)

杜忠東,張永蘭,趙地，等.靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病的治療及危險因素分析[J].中國實用兒科雜志,2006,21(10):738-741.

[14]Chahal N,Somji Z,Manlhiot C,et al.Rate,associated factors and outcomes of recurrence of kawasaki disease in ontario canada[J].Pediatr Int,2012,54(3):383-387.

[15]Zou LX，Gong FQ.Clinical features of recurrent Kawasaki disease in 20 children[J].Chinese Journal of Contemporary Pediatrics,2008,10(5):617-619.(in Chinese)

鄒麗霞,龔方戚.再發川崎病20例臨床分析[J].中國當代兒科雜志,2008,10(5):617-619.

[16]Uehara R,Yashiro M,Nakamura Y,et al.Clinical features of patients with Kawasaki disease whose parents had the same disease[J].Arch Pediatr Adolesc Med，2004，158(12)：1166-1169.

[17]王寶林,蔣成鵬,徐曉紅.再發性川崎病一例[J].中國小兒急救醫學,2014,21(10):675-676.

(本文編輯：李婷婷)

Kawasaki Disease Recrudesced With Three Times:One Case Report and Literature Review

SHIChun-yun，WANGJian-guo，XIAMing-qian，etal.

Children′sHospitalofBaoding，Baoding071051，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the etiology and clinical characteristics of recurrent Kawasaki disease.MethodsOne child whose Kawasaki disease recrudesced with three times in Children′s Hospital of Baoding from March 2011 to August 2014 was analyzed retrospectively,the clinical characteristics and laboratory results were analyzed.ResultsThe Kawasaki disease of this child recrudesced with three times within 2.5 years.When Kawasaki disease recrudesced,the onset of disease was pyogenic tonsillitis,and causes of infection existed obviously,and WBC,PLT,CRP and ESR of recurrent Kawasaki disease were obviously higher than those of primary disease respectively,but the incidence of liver damage had not changed obviously.When Kawasaki disease recrudesced for the second time and third time,causes of infection were not found,but auxiliary examination results showed obvious disorders in the humoral and cellular immunity.ConclusionThe children with primary Kawasaki disease should be followed up,especially when fever occurs,attention should be paid to the typical clinical manifestation of Kawasaki disease and coronary artery lesion,thus recurrent Kawasaki disease can be diagnosed and treated early.

【Key words】Kawasaki disease；Immunity；Signs and symptoms；Laboratory examination

通信作者：王建國，071000河北省保定市，河北大學附屬醫院；E-mail：wangjianguo2007@163.com

【中圖分類號】R 72

【文獻標識碼】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.021

(收稿日期：2015-08-29；修回日期：2016-01-26)