神經環路的建立和調節與中樞神經系統疾病

盧　藝　徐仁伵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西　南昌　330006)

·綜述·

神經環路的建立和調節與中樞神經系統疾病

盧藝徐仁伵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西南昌330006)

〔關鍵詞〕神經環路；建立；調節；中樞神經系統疾病

神經環路是大腦中普遍存在的結構，是構成大腦神經系統的基本單元，在腦信息傳遞和處理的過程中發揮著非常重要作用。腦內各種不同性質和功能的神經元通過各種形式的復雜連接，在不同水平構成神經環路和神經網絡，其活動形式多樣，具體包括串聯、并聯、前饋、反饋、正反饋及負反饋等。很多學者研究發現，部分疾病的發病機制及其發展與神經環路的建立與調節有著密切的關系，從神經環路水平對疾病進行研究對于很多疾病的發病機制、診斷及治療具有重要作用。本文就神經環路的建立和調節與中樞神經系統疾病的關系作一綜述。

1神經環路的建立與調節

1.1神經環路的建立神經環路的建立依賴于精確的神經元群之間的連接。神經環路的建立包括軸突、樹突以及突觸三個方面，神經環路可塑性亦涉及突觸可塑性、樹突可塑性、軸突可塑性以及神經細胞自身可塑性等，其中突觸可塑性是核心。長時程突觸可塑性一直被認為和大腦的學習、記憶功能有密切關系。

1.2神經環路的調節

1.2.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體NMDA受體主要定位于突觸后致密區(PSD)，通過與由突觸腳手架蛋白和連接蛋白等大分子信號分子組成的復合體相連接，從而與激酶、磷酸酶、其他下游信號蛋白以及代謝性谷氨酸受體(mGluR)等結合，能計算和整合接收的大量信號，并依據刺激的方式做出相應的反應，使神經環路突觸的結構和功能發生相應變化，即形成神經環路的突觸可塑性，參與神經環路突觸可塑性及遞質釋放的調節〔1〕。NMDA受體主要調節緩慢的興奮傳遞，它介導的神經環路突觸重構由Ca2+內流啟動，對Ca2+具有高通透性。NMDA受體與谷氨酸結合，將突觸前電信號轉變成突觸后神經元內的Ca2+信號，內流Ca2+與結合在NMDA受體通道上的鈣調蛋白(CaM)相結合(Ca2+/CaM)，并與鈣調蛋白激酶(CaMK)Ⅱ形成復合物并使之激活。CaMKⅡ遷移到PSD與NR2B結合，導致受體通道的電導增加，增加神經環路的傳導效率。另一方面，胞內信號激酶的激活通過改變基因表達，影響生長因子、骨架蛋白、黏附分子和其他參與突觸構建的蛋白，可實現對神經環路突觸可塑性的調節。因而NMDA 受體在中樞神經系統的神經環路突觸傳遞和突觸可塑性調節中起著重要作用〔1,2〕。

1.2.2α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體AMPA受體是介導哺乳動物大腦中神經環路快興奮性突觸傳遞的最主要的離子型mGluR，由四個不同基因GluR 1-4所編碼的高度同源的亞基所組成，這些亞基的C-末端結構域對突觸的通道門控、轉運和穩定性以及神經環路的調節起著至關重要的作用〔3〕。AMPA受體的生命周期包括生物合成、跨膜轉運以及突觸靶向性降解三個過程，其中跨膜轉運對神經環路的建立與調節意義更為重要。突觸間AMPA 受體的轉運是高度動態的，受與AMPA 受體相互作用的蛋白質以及發生在細胞質梭基末端的各種翻譯后修飾所調節，是神經環路突觸傳遞過程中與活性誘導改變相關聯的一種主要機制，與神經環路突觸后膜的動態表達以及長時程增強電位(LTP)、長時程抑制電位(LTD)的誘發和維持有關，含不同亞基的AMPA受體在突觸間的遷入和遷出也與神經環路突觸雙向可塑性相。有研究認為AMPA 受體在β-淀粉樣蛋白作用下發生過度胞吞和裂解，導致AMPA 受體在突觸后膜缺失，可致神經環路突觸損傷和功能障礙〔3〕。

1.2.3GABA在動物體內，GABA幾乎只存在于神經組織中，為哺乳動物中樞神經系統一種主要的抑制性神經遞質。Pontes等〔4〕研究表明，GABA通過離子型A受體和代謝性B受體，對神經干細胞、神經前體細胞、成神經細胞形成正性刺激，從而對成年哺乳動物的神經通路的形成進行調節。在神經發生的早期GABA以一種自分泌或者旁分泌的方式作用于GABA受體，表現為興奮作用，這種興奮對成年動物神經環路建立中的神經發生起重要調節作用，隨著神經元的成熟，GABA的興奮作用逐漸被抑制作用取代〔5〕。

1.2.4Rho GTP激酶與Rho酶在哺乳動物中，Rho GTP 酶超家族由至少14個亞族組成，主要包括Rho(A、B和C)，Rac(1 和2)，Cdc42等。Rho激酶(ROCK)是Rho 下游最具有特征性的效應器之一〔6〕，其不僅能與RhoA 結合，也能與Rho蛋白家族的其他蛋白如RhoB、RhoC 等結合。 Rho激酶屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，其與RhoA 結合產生的結果主要是調節細胞骨架的重新分布，形態形成，細胞生長、運動、黏附以及基因的表達等〔7～9〕。

ROCK主要分為ROCK I(ROCKβ)和ROCK Ⅱ(ROCKα)兩種，后者主要存在于中樞神經系統，如海馬錐體神經元、大腦皮質、小腦浦肯野細胞等〔8〕，可調整神經元細胞骨架成分如肌球蛋白的運動，其活性受細胞外信號和某些胞質蛋白的調節〔9〕，細胞外的激動劑如去甲腎上腺素等作用于G-蛋白耦聯受體后，一方面使胞質內的鈣離子升高，通過鈣依賴途徑促進肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化實現骨架蛋白的收縮；另一方面，G-蛋白耦聯受體可將Rho蛋白(主要是Rho A)活化成Rho-GTP，后者與ROCK的Rho蛋白結合域結合，使ROCK的催化活性中心暴露激活ROCK，同時定向轉位與MLC靠近。其次，ROCK的激活本身可以將MLC磷酸化從而使肌絲收縮，同時也能將肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)磷酸化，從而使MLCP失活，阻止了磷酸化的MLC脫磷酸失活，間接促進MLC磷酸化而促進肌絲收縮。而神經元肌動蛋白細胞骨架是細胞內微絲、微管和神經絲組成的網狀結構，它對神經元形態的分化起著調節。

神經元內Rho GTP酶是決定軸突、樹突生長及相互構成聯系的重要信號蛋白，其決定著神經元生長錐的形態和導向，可以調節生長錐的前行、后退與轉向等，從而實現神經突起的生長、選擇靶位及相互之間構成聯系，生成突觸，形成神經環路，對神經發育和重塑發揮作用。Rho GTP酶也是調節肌動蛋白動力的重要信號蛋白，其信號途徑的任何缺失和突變都可改變肌動蛋白的狀態，導致神經元對環境變化的反應喪失，神經元間聯系減少。在神經元形態發生的過程中，Cdc42、Rac1和RhoA的表達還與神經元樹突及其分支的數量相關。Nakayama等〔10〕發現，在大鼠錐體細胞中激活Rac1可增加樹突棘的數量，反之減少棘密度。RhoA激活可減少棘密度和棘長度。Threadgill等〔11〕報道，激活Rac1、Cdc42或抑制RhoA可增加大鼠皮層神經元樹突數量，并使錐體細胞向非錐體細胞轉換，與皮質神經元形態重塑關系密切。研究發現Rho GTP酶也與活性依賴的突觸重排相關，根據突觸電活動等信息調節神經元棘的形狀和功能〔11〕。由上訴可知，Rho激酶與Rho GTP酶對神經環路的建立和調節起著一定的作用。

1.2.5富亮氨酸重復序列(LRR)蛋白LRR通常由20～29個氨基酸殘基組成，因富含疏水性的亮氨酸而得名〔12〕，有LRR的蛋白質簡稱LRR 蛋白。不同的LRR蛋白在不同的細胞類型中表達，并與主要的突觸前蛋白和突觸后蛋白發生相對于神經元群之間的精確連接，這些蛋白質相互作用使得LRR蛋白可以在突觸的形成和分化、通路特異性突觸發育和突觸可塑性等過程中對突觸前和突觸后的元素進行協調整合。實驗證明神經系統中胞外LRR的細胞表面蛋白對興奮性和抑制性的突觸起著重要調節作用〔13〕，其對突觸的功能及可塑性具有調控作用，其中尤以跨膜轉運的LRR神經元蛋白(LRRTMs)作用明顯。LRRTMs是I型跨膜轉運蛋白，其羧基端有突觸后膜致密蛋白(PSD95)，在腦中有大量重復表達〔14〕。神經系統中的LRR跨膜蛋白主要包含LRRs及其兩側的LRRCT(C-terminal)和LRRNT(N-terminal)結構及Ig-C2樣結構域和(或)FN-Ⅲ樣結構域等，而其中FN-Ⅲ樣結構域為2個相似的多肽鏈組成的二聚體，其功能主要是涉及細胞的黏附、生長、遷移和分化〔15〕。LRR 跨膜蛋白的細胞內結構含有多種蛋白質作用位點，如神經突觸蛋白-1(NGL-1)的盤狀同源區域(PDZ)結合區〔16〕以及LRIG-1 的蛋白激酶c 磷酸化位點〔17〕等，其中NGLs 主要分布于神經細胞的突觸后膜，通過LRRs 結構分別與突觸前膜的netrin-G1、netrin-G2 和LAR 蛋白結合，從而形成跨神經環路突觸連接〔18〕。而netrin-G1-NGL-1、netrin-G2-NGL-2、LAR-NGL-3 等能夠誘導神經細胞內PSD-95、GKAP、Shank 等蛋白質的聚集，促進神經環路突觸后膜的形成。同時，LAR-NGL-3 可以誘導突觸前結構蛋白的聚集，從而促進突觸前膜的形成〔19〕，其主要通過與PSD-95 蛋白相互作用促進突觸后膜的形成，并在軸突接觸到其他細胞形成突觸連接的過程中指導突觸前膜的形成。此外，LRRTM 還可以通過調控囊泡膜谷氨酸轉運體VGLUT-1的分布，控制突觸小泡的轉運，從而影響神經遞質的釋放以對神經環路進行調節〔20〕。另一方面，NGL-1多分布于樹突的遠體端，NGL-2 多分布于樹突的近體端，其可以通過募集不同的神經細胞內蛋白質從而決定樹突膜局部片段的塑形〔18〕。研究認為，LRR 跨膜蛋白主要作為配體結合蛋白與FLRT-1結合在非受體型酪氨酸激酶(SFK)介導下磷酸化，通過調節與成纖維生長因子(FGF)受體相關的信號通路，參與神經突起生長的調控，或與某些神經營養因子結合促進軸突神經束及髓鞘的形成，從而參與神經環路神經突起的生長發育〔21〕。由此可知，LRR 跨膜蛋白的跨突觸黏附在突觸形成和分化過程中起到至關重要的作用。

1.2.6CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在外周和中樞神經元的細胞器內都有分布，大腦中大約1%～2%的蛋白是CaMK Ⅱ，突觸后致密區全部蛋白中有2%為CaMK Ⅱ，主要包括α和β兩個亞型〔22〕，每一種亞型都包括氨基末端催化結構域(約為260 個氨基酸)和調節結構域(約為40 個氨基酸)。大部分研究認為CaMK Ⅱ主要通過加強mGluR的功能以增強谷氨酸能型突觸的功能，CaMK Ⅱ可以與mGluR相互作用，改變受體磷酸化水平，參與受體的數量和功能以及突觸傳導活動的調節〔23〕。谷氨酸NMDA受體是CaMK Ⅱ的直接底物，有證據表明CaMK Ⅱ可直接與NMDA受體胞內C末端相互結合，從而催化一特定絲氨酸(S1303)的磷酸化，從而對突觸進行調節〔24〕。CaMK Ⅱ也可加強谷氨酸AMPA受體的磷酸化，通過磷酸化AMPA受體C末端特定的絲氨酸(S831)，增強AMPA受體的功能〔25〕。此外，CaMKⅡ還可與代謝型mGluR1亞型的胞內C末端結合，促進一特定蘇氨酸(T871)的磷酸化，從而促進受體興奮后脫敏。CaMK Ⅱ在正常狀態下與mGluR5受體結合以儲存于突觸內，刺激mGluR5受體時，CaMK Ⅱ與mGluR5受體分離，轉運至NMDA受體，從而介導mGluR5信號對NMDA受體的增強作用。而NMDA受體、AMPA受體以及GABA等皆對神經環路的建立與調節有著非常重要的作用。近來研究則普遍認為，一方面激酶的結構對其功能起著調節，另一方面全酶同時進行的多種蛋白-蛋白相互作用對突觸的形態、結構、功能也起著調控作用〔26〕。CaMK Ⅱ能被鈣/CaM復合物所調節〔27〕，在Ca2+敏感的信號通路中起主導作用，是外界刺激引起神經可塑性改變的基礎。Ca2+通過質膜上的配體和電壓門控Ca2+通道內流以及內質網Ca2+庫的釋放，從而使胞內Ca2+相關信號轉導通路尤其是CaMK Ⅱ參與的細胞信號轉導通路被激活。胞內Ca2+濃度的增加可激活CaM，從而引發CaMKII 磷酸化激活，Ca2+/CaM 與CaMKⅡ亞單位在突觸后致密區相結合，使其作用底物發生磷酸化反應，同時促進CaMKⅡ分子內第286 位蘇氨酸的自磷酸化，導致Ca2+/CaM的解離速率下降并阻止該酶在CaM解離后的失活，刺激神經元，從而導致突觸有效性的增加，產生LTP。然而，若抑制CaMKII 的活性或CaMK Ⅱ亞單位的遺傳缺失，LTP中上述反應的發生也會抑制。近來亦有研究認為CaMK Ⅱ對谷氨酸能型突觸的LTD以及抑制性突觸的功能起著調節〔28〕。

1.2.7其他因素的調節隨著神經環路研究的深入，已證明表觀遺傳因素介導的基因表達調控對神經環路的可塑性具有一定的調節作用，此外神經元電活動、分泌性因子等對樹突形成與修剪及突觸功能也具有不同程度的調節作用。

2神經環路異常與疾病

2.1抑郁癥與神經環路異常抑郁癥是一種常見的精神疾病，據2009年的統計分析，中國人群中重癥抑郁癥的患病率已高達6%〔29〕。情緒調節神經環路的功能異常將導致情緒疾病的產生，抑郁癥發病機制與神經環路的異常相關，其中主要為情緒調節神經環路的異常。情緒調節的神經環路涉及背側-腹側前額葉、前額葉-杏仁核以及皮層-邊緣系統之間的相互作用，其中杏仁核是情緒記憶的關鍵部位，其外側核為情緒環路建立的中心部位，情緒記憶的編碼、存儲與提取均受到杏仁核與各相關大腦區域的共同影響〔30〕。研究發現，抑郁癥患者常表現皮層和邊緣系統異常功能耦聯〔31〕，其治療前后及與健康對照組相比較，抑郁癥患者的右側前額葉皮質、右側扣帶白質前部纖維整合性異常，丘腦、下丘腦、海馬和島葉等大腦區域情緒處理功能異常增強〔32〕。2010年，Aron Beck在修訂1976年的抑郁癥認知圖式理論時，提出了抑郁發生的神經認知理論，該理論認為，抑郁癥認知功能的改變(負性認知圖式激活)，可能來源于大腦相關腦區(dlPFc、vmPFC、杏仁核、海馬等)或者神經環路的功能異常〔33〕。有學者研究發現，抑郁癥患者海馬、尾狀核和殼核的體積減小，海馬CA3區樹突數目與長度減少和頂樹突萎縮，前額葉體積及細胞體積減少，存在部分膠質細胞的消亡，功能上雙側活動降低且各區存在差異，左側減弱明顯〔34〕。

這些與抑郁癥相關的神經環路受到5-羥色胺轉運體(5-HTT)、NMDA受體、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)、色氨酸羥化酶2等基因變異以及不同基因多態之間交互作用的影響〔35〕。杏仁核是情緒加工的核心區域，該區域5-HT密集，有學者研究證明，5-HTT LPR遺傳差異不僅能使5-HT能系統受到影響，還將導致其作用目標如前額葉與杏仁核連接等結構和功能出現異常，而這些神經環路的變化將直接影響個體對負性情緒的調節。越來越多的研究顯示抑郁癥的發病機制可能與谷氨酸循環障礙有關〔36〕。研究表明眶額葉谷氨酸增加可誘發抑郁癥，患者的外周血谷氨酸水平顯著增高，且血漿谷氨酸水平和抑郁癥狀的嚴重度正相關〔37〕。病理情況下，突觸間過多的谷氨酸從突觸間隙“ 外溢” 后與突觸外的NMDA受體相結合，抑制神經細胞的重塑〔38〕。

2.2藥物成癮與神經環路的異常藥物成癮是由成癮性藥物與大腦獎賞系統發生相互作用后產生的慢性復發性腦病，其發病機制與其復雜的神經調節有著非常重要的關系。成癮性藥物可以通過多個大腦區域、多種受體系統、多個神經環路長時程地作用于神經突觸，通過分子水平改變LTP和LTD引發，引起突觸傳遞的LTD和LTP等變化，造成其結構可塑性的長時程改變，并干擾與其相關的正常適應能力，導致突觸結構和功能可塑性變化，影響突觸傳遞效能〔39〕，從而導致患者行為和認知的缺陷，發生藥物成癮。過去由于無法控制和最終確定成癮行為下的神經環路的組成，使得對成癮更為精確的理解和研究受到了限制。近年來，光遺傳學技術的發展對藥物成癮的研究有很大的促進作用，提供了一種方法來精確地確定神經環路功能和行為之間的關系〔40〕。研究發現，藥物成癮導致的突觸可塑性變化主要發生在正常參與學習記憶的部分腦區，其神經環路改變區域主要為伏隔核(NAc)、腹側被蓋區(VTA)，額葉皮層(frontal cotex)、海馬CA1腦區等，其中VTA是一個含有大量行為表達和成癮動機行為有關的神經元的異構的大腦結構，NAc與VTA中神經活動及藥物誘導的LTP與藥物成癮的形成尤為相關，在藥物成癮獎賞通路中起關鍵作用，與興奮性傳遞可塑性變化有關〔41〕。

參與成癮相關的受體調節系統眾多，尤其NMDA受體對藥物成癮神經突觸可塑性作用很大，其具有谷氨酸、甘氨酸、多胺類等多種配體的結合位點，在藥物成癮神經可塑性上具有調節。實驗發現，在VTA內注入NMDAR或APMAR拮抗劑，可阻斷條件性位置偏愛(CPP)的形成和成癮物質敏化〔42〕，此外，成癮性藥物可引起VTA等區域內DA能神經元的興奮性突觸傳遞可塑性，在一定程度上可能促成藥物相關線索獎賞刺激的產生〔41〕。選擇性去除DA神經元NR1可導致NMDAR調節的興奮性突觸后電流(EPSCs)及可卡因誘導的突觸可塑性缺失，但其行為敏化和CPP無明顯改變〔43〕。另有學者研究認為，GluR1基因突變的小鼠不表達VTA區可卡因或應激誘導的LTP及CPP，而反復暴露于可卡因、嗎啡、酒精可致GluR1蛋白的增加〔42〕，而GluR2缺失的AMPAR可能介導了可卡因渴求及復吸行為。成癮藥物同樣能影響谷氨酸受體系統，通過影響鈣離子內流的調控，改變基因表達，影響生長因子、骨架蛋白、黏附蛋白及其他參與突觸構建的蛋白，從而實現對突觸可塑性的調節。其亦對阿片受體系統、孤啡肽、尼古丁、乙酰膽堿受體產生影響，從而調節突觸傳遞及突觸可塑性，使大腦獎賞系統興奮，發生藥物成癮〔44〕。

2.3癲癇與神經環路異常癲癇的異常放電與大腦神經元之間異常突觸聯系和病理性神經環路的建立而導致的興奮性增強有關，這些異常突觸聯系和病理性神經環路也是突觸可塑性的表現。LTP、核轉錄因子(NF-κB)基因調控蛋白、苔蘚纖維出芽(MFS)、神經肽Y(NPY)、神經細胞黏附分子(NCAM)以及mGluR等多種因素均參與癲癇的發生發展和神經元突觸的可塑性過程，有學者設計了藥物誘導的短暫癲癇發作的動物模型并研究了海馬CA3區和CA1區錐體細胞間的突觸傳導，認為短暫的癲癇發作可誘導大鼠海馬錐體細胞的谷氨酸能突觸產生LTP，使突觸間聯系發生持久性的重構〔45〕。顳葉前內基底部癇灶為主引起的鉤回發作稱之為顳葉癲癇，是局限性癲癇的代表。海馬苔蘚纖維出芽(MFS)是顳葉癲癇的重要病理改變，多項研究表明，MFS癲癇發作時存在emaphorins〔46〕、ephrins〔47〕等的表達，emaphorins及ephrins為軸突導向分子，可與相應的膜受體結合，引起膜內信號轉導和細胞骨架重排，從而使軸突向正確的方向延伸。軸突導向機制異常將影響軸突的正常生長方向，最終導致突觸可塑性改變，形成異常神經網絡導致MFS。有學者研究顳葉癲癇動物模型發現MFS參與齒狀回新的興奮性環路的形成，在顳葉癲癇動物模型〔48〕中發現，齒狀回細胞在缺失的門區中間神經元細胞間生成網絡化的突觸聯系環路，通過降低顆粒細胞同步化的閾值而介導興奮的反復發作，這說明MFS與慢性癲癇反復的自發性發作相關，可增強癲癇的反復發作，是慢性癲癇反復自發性發作的重要原因。亦有研究發現ERKMAP激酶級聯反應活化后能增強NMDA受體的活性，從而導致癲癇發作，認為NMDA受體活性的調節紊亂是癲癇等發育中神經元疾病的基礎〔49〕。此外，Perry 等〔50〕還發現在癲癇病人癲癇灶中GABA 水平減低，證明GABA含量降低與癲癇之間存在一定的關系。

2.4精神分裂癥與神經環路異常精神分裂癥是一種慢性的、功能逐漸喪失的精神障礙，人群患病風險為1%〔51〕。精神分裂癥的臨床癥狀復雜多樣，可涉及感知覺、思維、情感、意志行為及認知功能等方面，其病因是多種易感基因與環境因素共同相互作用，從而導致神經元及其所構成的神經環路可塑性逐漸發生改變，神經遞質和神經環路功能失調。精神分裂癥患者大腦結構發生了變化，大量相關影像學研究認為精神分裂癥患者的腦室擴大，腦體積減小，額葉整體體積有輕度減小，為正常對照的98%〔52〕。額葉是參與人類高級精神活動的重要結構。有神經病理學研究認為精神分裂癥患者大腦主要受損部位在前額葉，是由于青春期后期或成年期早期因突觸或軸突的過度修飾所致〔53〕。目前關于精神分裂癥病因以及發病機制主要有3個假說：DA假說、失聯假說以及神經發育障礙假說。精神分裂癥的早期神經生物學理論主要認為其機制為DA分泌過多，環境與遺傳相互作用，使突觸前紋狀體DA功能亢進從而引發精神分裂癥〔54〕。而近年來的研究則更傾向于DA更精細的作用及其他神經遞質如GABA和谷氨酸的重要性。人的基因學研究表明，由于神經遞質如DA、5-HT或乙酰膽堿對NMDAR的異常調節，使得介導突觸可塑性的NMDA GluR的功能減退，該觀點即為失連接假說〔55〕，其認為NMDA受體的功能異常是精神分裂癥的核心病理。此外，Slitrks蛋白可通過受體蛋白磷酸酶對興奮性或抑制性突觸的形成和分化進行調節〔20〕，神經生長因子G配體可調控特定的神經元的形成和分化〔56〕，其功能障礙可能導致神經環路形成及分化以及功能的異常，從而導致神經精神障礙〔57〕。髓鞘形成是神經發育的一個重要的過程，尸檢發現，精神分裂癥患者皮層髓鞘堿性蛋白表達減少，以及突觸修飾被抑制，這可能是導致精神分裂癥患者認知功能減退的原因〔58〕。另有研究認為，成年精神分裂癥患者并不是大腦神經元數目的減少，而是神經網絡減少而致〔59〕。三種假說都說明大腦中神經遞質與神經環路的異常與精神分裂癥發病機制密切相關。2.5神經厭食癥與神經環路的異常神經厭食癥也稱精神性厭食癥，多發生于青少年期(約85%發病于13～20歲)，具有性別特異性，女性的患病率較男性高約10倍，患病期可長達幾個月至數年不等。其具體行為模式主要表現為焦慮、抑郁、強迫觀念及迷惘癥狀如至善主義和興趣缺失等。研究認為神經厭食癥患者這些異常行為主要與邊緣系統神經環路以及認知神經環路的異常相關。腹側或稱邊緣環路包括杏仁核、島葉、腹側紋狀體和前扣帶回皮質(ACC)的腹側區域和眶額皮質(OFC)，其對識別情緒刺激有重要的作用，可對食物刺激作出有效反應。背側神經環路也與神經厭食癥相關，包括海馬、ACC的背側區域、背外側額前皮質(DLPFC)、頂部皮質和其他區域〔60〕。此外，下丘腦是調控食欲的中樞，下丘腦外側區是攝食中樞，下丘腦腹內側區是飽食中樞，兩個中樞通過神經通路的聯系共同調控人的食欲引起攝食或停食的行為。弓狀核在此有著極為重要的作用，它可能接受來自神經體液的刺激參與攝食調控，在弓狀核中有兩種神經元產生作用：抑制食欲的前黑皮素神經元(POMC)和促進食欲的神經肽Y 和豚鼠相關肽共表達神經元，這兩個神經元都投射到下丘腦神經核參與攝食和能量代謝的調控。前島在神經厭食癥患者的內在感受中發揮了調節〔61〕，有學者認為內在感受的改變是神經厭食癥的根本因素和增強因素，許多厭食癥癥狀，如扭曲的身體意象，缺少對營養不良的認知(如對饑餓缺少適當的反應)，都與內在感受的障礙有關，大部分食物相關信號或飽腹感信號是在島葉進行整合，因此前島功能異常與神經厭食癥相關〔62〕。健康人群食物相關的刺激時可形成上行的內在感受傳入信號集中到前島，前島對這些信號進行狀態相關的正面的或負面的評估，食物相關信號及飽腹感相關信號(在島葉整合)的預測信號自頂向下(皮層的)的放大可以觸發回避食物的行為。神經厭食癥患者的自頂向下的神經環路異常，從而出現調節過度，導致患者出現高預測反應、行為強度和過度擔憂未來事件，對食物的直接的獎賞信號(減少饑餓)衰減，從而導致神經厭食癥的發生。

2.6帕金森病(PD)與神經環路異常PD與紋狀體-黑質等神經環路的異常相關，是一種與年齡相關的進行性神經系統退行性疾病，主要源于中腦黑質致密部(SNpc)DA神經元退行性變導致的神經元死亡，是一種黑質紋狀體系統DA神經功能受損所致DA 與乙酰膽堿(Ach)平衡失調的一種慢性疾病，以運動遲緩、靜止性震顫和強直為主要特征。遺傳因素、環境因素、興奮性毒性、氧化應激、免疫學異常、神經生長因子缺乏等諸多因素相互作用使PD患者黑質紋狀體系統神經環路發生改變，其病理改變主要包括中腦黑質DA 能神經元缺失、殘存的神經元變性以及胞質內出現特征包涵體(Lewy 小體)。DA為紋狀體內的抑制性遞質，Ach為興奮性遞質，生理情況下，紋狀體神經元的活動是由黑質DA 能神經元的抑制作用及大腦皮層Glu 能神經元的興奮作用相互制約協調，正常時兩者處于動態平衡狀態。PD患者由于黑質的DA神經元變性、脫落、缺失及黑質-紋狀體系統神經通路的神經纖維變性，造成Glu能神經元的興奮性活動增強導致DA顯著減少，而Ach含量卻無明顯變化，DA的抑制作用降低，Ach的興奮作用相對增強，兩者動態平衡受到破壞，從而出現PD的癥狀。PD患者黑質紋狀體神經環路異常與小膠質細胞的異常激活相關〔63〕。當環境因素選擇性作用于黑質紋狀體，小膠質細胞被激活、增殖，產生自由基、超氧化物陰離子、一氧化氮、腫瘤壞死因子α、白細胞介素(IL)-1β、前列腺素E2、神經生長因子等多種物質，導致黑質多巴胺能神經元變性、壞死。如：前列腺素E可通過抑制星形膠質細胞再攝取谷氨酸，從而增強谷氨酸能神經元的傳遞，導致細胞外谷氨酸濃度增高，過度刺激其受體，對中樞神經系統起著明顯的興奮毒作用，導致DA能神經元死亡。同時，小膠質細胞可通過IL-12 P40誘導NF-κB的活化，從而誘導多種細胞因子、黏附分子、趨化因子、免疫識別受體、炎性蛋白酶等，產生多個級聯瀑布放大效應，造成多巴胺能神經元死亡〔64〕。

2.7其他疾病與神經環路異常除上訴疾病外，有學者〔65〕研究認為，智力落后性疾病的一個共同特點是患者神經元突起數目改變和形態異常，表現為腦組織樹突、樹突棘異常，表現為樹突分支、樹突棘數量減少或形成細長、扭曲樹突等。這表明神經環路的建立及調節與智力發育密切相關，Rho GTP酶信號通路異常所引起的神經網絡形成可能是智力落后的機制之一。此外，通過建立動物模型發現，在截肢后很短時間內腦內就發生了神經環路的重建，幻肢痛很可能就是腦內的這種神經變化所致，幻肢痛與神經環路的重建有關。

3結語

近年來，大量實驗和臨床研究證實，神經環路的建立和調節涉及多種因素，各種因素之間既各自獨立又相互作用。神經環路的建立和調節在各種疾病發病機制中的作用遠未能精確闡明，有待更加深入的研究。

4參考文獻

1Zacchi P，Antonelli R，Cherubini E.Gephyrin phosphorylation in the functional organization and plasticity of GABAergic synapses〔J〕.Front Cell Neurosci,2014;8：103.

2Dingledine R，Borges K，Bowie D，etal.The glutamate receptor ion channels〔J〕.Pharmacol Rev，1999;51(1)：7-61.

3Henley JM，Barker EA，Glebov OO.RouteS，destinations and delays：recent advances in AMPA receptor trafficking〔J〕.Trends Neurosci，2011;34(5)：258-68.

4Pontes A，Zhang Y，Hu W.Novel functions of GABA signaling in adult neurogenesis〔J〕.Front Biol(Beijing)，2013；8(5)：496-507.

5Stewart RR，Hoge GJ，Zigova T，etal.Neural progenitor cells of the neonatal rat anterior subventricular zone express functional GABA(A)receptors〔J〕.J Neurobiol，2002;50(4)：305-22.

6Wibberley A，Chen Z，Hu E，etal.Expression and functional role of Rho-kinase in rat urinary bladder smooth muscle〔J〕.Br J Pharmacol，2003;138(5)：757-66.

7Nikolic M.The role of Rho GTPases and associated kinases in regulating neurite outgrowth〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2002;34(7)：731-45.

8Matsui T，Amano M，Yamamoto T，etal.Rho-associated kinase，a novel serine/threonine kinase，as a putative target for small GTP binding protein Rho〔J〕.EMBO J，1996;15(9)：2208-16.

9Ishizaki T.Rho-mediated signal transduction and its physiological roles〔J〕.Nippon Yakurigaku Zasshi，2003;121(3)：153-62.

10Nakayama AY，Harms MB，Luo L.Small GTPases Rac and Rho in the maintenance of dendritic spines and branches in hippocampal pyramidal neurons〔J〕.J Neurosci，2000;20(14)：5329-38.

11Threadgill R，Bobb K,Ghosh A.Regulation of dendritic growth and remodeling by Rho，Rac，and Cdc42〔J〕.Neuron，1997;19(3)：625-34.

12Takahashi N，Takahashi Y，Putnam FW.Periodicity of leucine and tandem repetition of a 24-amino acid segment in the primary structure of leucine-rich alpha 2-glycoprotein of human serum〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1985;82(7)：1906-10.

13Dolan J，Walshe K，Alsbury S，etal.The extracellular leucine-rich repeat superfamily；a comparative survey and analysis of evolutionary relationships and expression patterns〔J〕.Genomics，2007;8(2):320.

14Laurén J，Airaksinen MS，Saarma M，etal.A novel gene family encoding leucine-rich repeat transmembrane proteins differentially expressed in the nervous system〔J〕.Genomics，2003;81(4)：411-21.

15Thompson MG，Foley DA，Swartzentruber KG，etal.Sequences at the interface of the fifth immunoglobulin domain and first fibronectin type Ⅲ repeat of the neural cell adhesion molecule are critical for its polysialylation〔J〕.J Biol Chem，2011;286(6)：4525-34.

16Kim S，Burette A，Chung HS，etal.NGL family PSD-95-interacting adhesion molecules regulate excitatory synapse formation〔J〕.Nature Neuroscience，2006;9(10)：1294-301.

17Yi W，Haapasalo H，Holmlund C，etal.Expression of leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains(LRIG)proteins in human ependymoma relates to tumor location，WHO grade，and patient age〔J〕.Clin Neuropathol，2009;28(1)：21-7.

18Nishimura-Akiyoshi S，Niimi K，Nakashiba T，etal.Axonal netrin-Gs transneuronally determine lamina-specific subdendritic segments〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2007;104(37)：14801-6.

19Woo J，Kwon SK，Kim E，etal.The NGL family of leucine-rich repeat-containing synaptic adhesion molecules〔J〕.Mol Cell Neurosci，2009;42(1)：1-10.

20Linhoff MW，Laurén J，Cassidy RM，etal.An unbiased expression screen for synaptogenic proteins identifies the LRRTM protein family as synaptic organizers〔J〕.Neuron，2009;61(5)：734-49.

21Wheldon LM，Haines BP，Rajappa R，etal.Critical role of FLRT1 phosphorylation in the interdependent regulation of FLRT1 function and FGF receptor signalling〔J〕.PLoS One，2010;5(4)：e10264.

22Hudmon A，Schulman H.Structure-function of the multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ〔J〕.Biochem J，2002;364(Pt 3)：593-611.

23毛利民，金道忠，薛冰，等.CaMK Ⅱ介導的谷氨酸受體磷酸化〔J〕.生理學報雜志，2014;66(3)：365-72.

24Lu W，Roche KW.Posttranslational regulation of AMPA receptor trafficking and function〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2012;22(3)：470-9.

25Mammen AL，Kameyama K，Roche KW，etal.Phosphorylation of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole4-propionic acid receptor GluR1 subunit by calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ〔J〕.J Biol Chem，1997;272(51)：32528-33.

26Hell JW.CaMKⅡ：claiming center stage in postsynaptic function and organization〔J〕.Neuron，2014;81(2)：249-65.

27Colbran RJ，Brown AM.Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and synaptic plasticity〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2004;14(3)：318-27.

28Marsden KC，Shemesh A，Bayer KU，etal.Selective translocation of Ca2+/calmodulin protein kinase IIalpha(CaMKIIalpha)to inhibitory synapses〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2010;107(47)：20559-64.

29Phillips MR，Zhang J，Shi Q，etal.Prevalence，treatment，and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 2001-05：an epidemiological survey〔J〕.Lancet，2009;373(9680)：2041-53.

30吳潤果，羅躍嘉.情緒記憶的神經基礎〔J〕.心理科學進展，2008;16(3)；458-63.

31Izquierdo A，Suda RK，Murray EA.Comparison of the effects of bilateral orbital prefrontal cortex lesions and amygdala lessions on emotional responses in rhesus monkeys〔J〕.J Neurosci，2005;25(37)：8534-42.

32郭琴.抑郁癥患者情緒障礙的腦結構及功能機制研究〔D〕.上海：復旦大學華山醫院博士論文，2008.

33Nieuwenhuis IL，Takashima A.The role of the ventromedial prefron-tal cortex in memory consolidation〔J〕.Behav Brain Res，2011;218(2)：325-34.

34Zamani MR，Levy WB，Desmond NL.Estradiol increases delayed，N-methyl-D-aspartate receptor-mediated excitation in the hippocampal CA1 region〔J〕.Neuroscience，2004;129(1)：243-54.

35陳桃林，羅躍嘉.基因多態性對情緒調節神經回路的影響〔J〕.心理科學進展，2010;18(9):1440-8.

36Maeng S，Zarate CA Jr，Du J，etal.Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine：role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors〔J〕.Biol Psychiatry，2008;63(4)：349-52.

37Mitani H，Shirayama Y，Yamada T，etal.Correction between plasma levels of glutamate，alanine and serine with severity of depression〔J〕.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006;30(6)：1155-8.

38Valentine GW，Sanacora G.Targeting glial physiology and glutamate cycling in the treatment of depression〔J〕.Biochem Pharmacol，2009;78(5)：431-9.

39Chao J，Nestler EJ.Molecular nuerobiology of drug addiction〔J〕.Annu Rev Med，2004;55(1)：113-32.

40Stuber GD，Britt JP，Bonci A.Optogenetic modulation of neural circuits that underlie reward seeking〔J〕.Biol Psychiatry，2012;71(12)：1061-7.

41Luscher C，Malenka RC.Drug—evoked synaptie plasticity in addiction：from molecular changes to circuit remodeling〔J〕.Neuron，2011;69(4)：650-63.

42Cull-Candy S，Kelly L，Farrant M.Regulation of Ca2+-permeable AMPA receptors：synaptic plasticity and beyond〔J〕.Curr Opin Nuerobiol，2006;16(3)：288-97.

43Engblon D，BiIbao A，Sanchis-Segura C，etal.Glutamate receptors on dopamine nuerons control the persistence of cocaine seeking〔J〕.Nueron，2008;59(3)：497-508.

44晏庭林，李琳，劉新社.阿片受體及阿片肽研究進展〔J〕.中國藥物依賴性雜志，2009;18(5)：375-9.

45Debanne D，Thompson SM，Gihwiler BH.A Brief period of epileptiform activity strengthens excitatory synapses in the rat hippocampus in vitro〔J〕.Epilepsia，2006；47(2)：247-56.

46Raper JA.Semaphorins and their receptors in vertebrates and in-vertebrates〔J〕.Curr Opin Neurobiol，2000;10(1)：88-94.

47Martinez A，Soriano E.Functions of Ephrin/Eph Interactions in the Development of the nervous system：emphasis on the hippocampal system〔J〕.Brain Res Brain Res Rev，2005;49(2)：211-26.

48Nadler JV.The recurrent mossy fiber pathway of the epileptic brain〔J〕.Neurochem Res，2003;28(11)：1649-58.

49Nateri AS，Raivich G，Gebhardt C，etal.ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity〔J〕.EMBO J，2007;26(23)：4891-901.

50Perry TL，Hansen S.Amino acid abnormalities in epileptogenic foci〔J〕.Neurology，1981;31(7)：872-6.

51Freedman R.Schizophrenia〔J〕.N Engl J Med，2003;349(18)：1738-49.

52Shenton ME，Dickey CC，Frumin M，etal.A review of MRI findings in schizophrenia〔J〕.Schizophr Res，2001;49(1-2)：1-52.

53Keshavan MS，Anderson S，Pettegrew JW.Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex〔J〕?J Psychiatr Res，1994;28(3)：239-65.

54Howes OD，Kapur S.The dopamine hypothesis of schizophrenia：versionⅢ-the final common pathway〔J〕.Schizophr Bull，2009;35(3)：549-62.

55Stephan KE，Friston KI，Frith CD.Dysconnection in schizophrenia：from bnormaI synaptic plasticity to failures of self-monitoring〔J〕.Schizophr Bull，2009;35(3)：509-27.

56Woo J，Kwon SK，Choi S，etal.Trans-synaptic adhesion between NGL-3 and LAR regulates the formation of excitatory synapses〔J〕.Nat Neurosci，2009;12(4)：428-37.

57De Wit J，Ghosh A.Control of neural circuit formation by leucine-rich repeat proteins〔J〕.Trends Neuroses，2012;37(10)：539-50.

58Catts VS，Fung SJ，Long LE，etal.Rethinking schizophrenia in the context of normal neurodevelopment〔J〕.Front Cell Neurosci，2013;7(1)：60.

59Harrison PJ.The neuropathology of schizophrenia:a critical review of the data and their interpretation〔J〕.Brain,1999;122(Pt 4)：593-624.

60Phillips ML，Drevets WC，Rauch SL，etal.Neurobiology of emotion perception II：implications for major psychiatric disorders〔J〕.Biol Psychiaty，2003;54(5)：515-28.

61Pollatos O，Kurz AL，Albrecht J，etal.Reduced perception of bodily signals in anorexia nervosa〔J〕.Eat Behav，2008;9(4)：938-88.

62Critchley HD，Wiens S，Rotshtein P，etal.Neural systems supporting interoceptive awareness〔J〕.Nat Neurosci，2004;7(2)：189-95.

63Liberatore GT，Jackson-Lewis V，Vukosavic S，etal.Inducible nitric oxide synthase stimulates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson disease〔J〕.Nat Med，1999;5(12)：1403-9.

64Pahan K，Sheikh FG，Liu X，etal.Induction of nitric-oxide synthase and activation of NF-kappaB by interleukin-12 p40 in microglial cells〔J〕.J Biol Chem，2001;276(11)：7899-905.

65Chechlacz M，Gleeson JG.Is mental retardation a defect of synapse structure and function〔J〕?Pediatr Nenrol，2003;29(1)：11-7.

〔2015-08-20修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.30560042，81160161)

通訊作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病的發病機制和防治研究。

〔中圖分類號〕R745.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2524-06；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.104

第一作者：盧藝(1990-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側索硬化的防治研究。