中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥作用機制的研究進展

張懷民，傅秀慧，鄭海洲

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，石家莊　050011；2.石家莊市第五醫(yī)院綜合內科，石家莊　050024；3.華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司，石家莊　050015）

中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥作用機制的研究進展

張懷民1＊，傅秀慧2，鄭海洲3#

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，石家莊050011；2.石家莊市第五醫(yī)院綜合內科，石家莊050024；3.華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司，石家莊050015）

目的：為深入研究中藥的抗糖尿病作用和開發(fā)降糖新藥提供思路。方法：以“中藥活性成分”“糖尿病”“胰島素抵抗”“Chinese herb”“Traditional Chinese medicine”“Pharmacological action”“Diabetes mellitus”等為關鍵詞，組合檢索2010-2015年在PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數(shù)據庫中的文獻，歸納總結中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的作用機制。結果與結論：共查閱到相關文獻476篇，其中有效文獻36篇。中藥藥效物質成分復雜，往往通過多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用，具有降低血糖和改善糖尿病并發(fā)癥的優(yōu)勢。因此，利用現(xiàn)代科技手段分離提取傳統(tǒng)中藥的有效活性成分，深入研究其作用靶點和作用機制，改造優(yōu)化藥效結構，可為研發(fā)安全、有效的降糖新藥提供思路。

2型糖尿病；中藥活性成分；胰島素抵抗；作用機制

糖尿病是當前危害人類健康的常見病、多發(fā)病，已成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病。在全球糖尿病患者當中，90%以上屬于2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）。目前的醫(yī)學水平還無法根治糖尿病，患者需終生使用抗糖尿病藥物［1］。中草藥包含多種有效活性成分，可通過多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用［2］，具有整體調節(jié)的優(yōu)勢，能夠有效地緩解代謝疾病癥狀，糾正糖代謝紊亂，改善胰島素抵抗（Insulin resistance，IR），提高患者的生活質量。筆者以“中藥活性成分”“糖尿病”“胰島素抵抗”“Chinese herb”“Traditional Chinese medicine”“Pharmacological action”“Diabetes mellitus”等為關鍵詞，組合檢索2010-2015年在PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數(shù)據庫中的相關文獻。結果，共查閱到相關文獻476篇，其中有效文獻36篇。大量的實驗研究和臨床實踐表明，中藥治療糖尿病藥效持久、副作用小，特別是在治療并發(fā)癥方面具有獨特優(yōu)勢。現(xiàn)對近年來治療T2DM及其并發(fā)癥的熱門中藥活性成分作用機制進行總結，以期為深入研究中藥的抗糖尿病作用和開發(fā)降糖新藥提供思路。

1　中藥活性成分調節(jié)糖代謝的機制

1.1修復和保護胰島B細胞，促進分泌胰島素

T2DM發(fā)病的兩大主要因素是胰島B細胞功能障礙及IR，中藥修復和保護胰島B細胞有利于延緩糖尿病的發(fā)生和改善IR，是近年糖尿病研究領域的一大熱點。研究表明，黃連素（別名小檗堿）可通過2種途徑調節(jié)胰島功能［3-4］，對于具有明顯IR的T2DM患者，黃連素可通過增加胰島素敏感性來降低血糖水平；對于T2DM晚期患者，其胰島B細胞功能衰竭，黃連素通過修復胰島細胞來增加胰島素的分泌。Chen XM等［5］給予鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠水溶性麥冬多糖OJP1，可明顯降低小鼠的血糖水平和血清胰島素水平，對胰島B細胞具有保護作用。染料木素是一種大豆異黃酮類化合物，同時還是酪氨酸激酶抑制劑，具有雌激素樣作用，可直接作用于胰島B細胞促進其增殖、刺激胰島素分泌和防止細胞凋亡［6］。

1.2調節(jié)糖脂代謝紊亂，改善IR

脂肪組織是胰島素作用的重要靶點和糖脂代謝的主要場所，脂肪組織過度分泌游離脂肪酸（FFA）及腫瘤壞死因子α （TNF-α）等脂肪因子，會影響胰島素的合成和分泌，加重糖脂代謝的紊亂，導致IR［7］。尚文斌等［8］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1和小檗堿通過降低FFA、TNF-α、血清膽固醇及肝臟內三酰甘油（TG）含量，增加肥胖糖尿病小鼠的胰島素敏感性，可明顯改善糖尿病小鼠的IR和糖脂代謝紊亂，但是兩者配伍使用未見顯著的增效作用。邢冬杰等［9］對有IR的T2DM大鼠灌胃給予三白草總黃酮4周，結果顯示超氧化物歧化酶（SOD）活力提高、FFA和丙二醛（MDA）水平降低，說明三白草總黃酮可降低大鼠體內氧化應激水平，抑制脂質過氧化產物的形成，從而改善大鼠的糖脂代謝紊亂及IR。馬春宇等［10］研究發(fā)現(xiàn)，苦瓜總皂苷可顯著降低T2DM大鼠的TNF-α和白細胞介素（IL）-6水平，前者的降低可減少葡萄糖轉運蛋白4（GLUT-4）的表達量，進而抑制葡萄糖轉運；后者的降低可增加磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和GLUT-4的表達，進而增加骨骼肌細胞的糖攝取，從而改善IR。

1.3抑制α-葡萄糖苷酶活性，延緩葡萄糖在腸道的吸收

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類廣泛應用于臨床的口服降糖藥物，但其有胃腸脹氣、腹部不適及腹瀉等副作用。從藥用植物中篩選以α-葡萄糖苷酶為作用靶點的低副作用糖尿病治療藥已成為研究熱點［11］。蒲秀瑛等［12］對從黨參和桑白皮中提取的多種組分進行α-葡萄糖苷酶抑制活性篩選時發(fā)現(xiàn)，黨參多糖和桑白皮黃酮對α-葡萄糖苷酶抑制效果較好，接近陽性對照阿卡波糖，黨參皂苷次之，其余組分活性微弱或無活性。陳麗華等［13］對地榆中的有效成分進行α-葡萄糖苷酶的抑制性檢測時發(fā)現(xiàn)，地榆鞣質和地榆黃酮的抑制常數(shù)（Ki）的分別為0.030 9、0.076 5 mg/ml，半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為8.13×10-2、0.266 mg/ml，二者對α-葡萄糖苷酶均有明顯的抑制作用，效果優(yōu)于阿卡波糖。徐婷等［14］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對α-葡萄糖苷酶的IC50為（4.32±0.42）μmol/L，Ki為（0.41±0.09）μmol/L，抑制大鼠血糖水平的效果優(yōu)于陽性對照藥阿卡波糖，是一種可逆的競爭型α-葡萄糖苷酶抑制劑。馬錦錦等［15］測定葛根異黃酮類化合物中的大豆素、刺芒柄花素、大豆苷、3′-甲氧基大豆素、葛根素、3′-甲氧基葛根素對α-葡萄糖苷酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)，大豆素、刺芒柄花素在100 μmol/L時對α-葡萄糖苷酶的抑制作用明顯強于阿卡波糖（P＜0.01）。

1.4調節(jié)胰島素信號通路相關分子，促進葡萄糖的代謝和轉運利用

調控糖代謝主要有核轉錄因子kappa B（NF-κB）、PI3K/蛋白激酶B（Akt）和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）三條信號轉導通路。槲皮素和槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸通過減少活性氧的產生而抑制NF-κB磷酸化，從而阻斷IκB激酶（IKK）/ NF-κB信號轉導通路，還通過下調IL-6和TNF-α等炎癥因子來改善人臍靜脈內皮細胞IR［16］。Yoshida H等［17］研究表明，柚皮素抑制分化的脂肪細胞NF-κB信號轉導通路的激活，降低TNF-α誘導的Toll樣受體2（TLR-2）的表達，最終改善IR。表兒茶素通過提高HepG2細胞的胰島素受體和胰島素受體底物（IRS-1、IRS-2）水平，激活PI3K/Akt和AMPK兩條信號轉導通路，上調GLUT-2和肝糖原水平，是一種治療T2DM的潛在藥物［18］。吳惠玲［19］研究小檗堿對四氧嘧啶損傷的INS-1胰島細胞的影響時發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過降低磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達水平，激活PI3K/Akt信號通路，使細胞凋亡率顯著降低，進而對細胞起保護作用；通過激活肝細胞核因子1α/胰腺-十二指腸同源盒1（HNF-1α/PDX-1）信號通路，恢復細胞胰島素分泌功能。Lee MS等［20］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rc通過誘導活性氧的產生，活化AMPK和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），顯著提高葡萄糖的攝取，是一種有效的天然抗糖尿病藥物。苦瓜皂苷的降糖作用機制主要是激活AMPK的活性，從而促進GLUT-4向細胞膜的轉運及合成，增加細胞對葡萄糖的攝取［21］。姜黃素能上調AMPK和乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化，激活AMPK信號轉導通路，促進C2C12細胞GLUT-4的轉位和對葡萄糖的吸收，可在一定程度上改善IR［22］。

2　中藥活性成分治療糖尿病并發(fā)癥的機制

2.1對糖尿病腎病保護作用的機制

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴重的慢性并發(fā)癥之一，多與細胞內信號轉導、免疫炎癥反應、糖代謝紊亂及氧化應激等有關。地黃多糖通過增加大鼠腎組織中晚期糖基化終產物受體（RAGE）和NF-κB表達，激活RAGE/NF-κB信號通路，發(fā)揮抗炎作用，對糖尿病腎病模型大鼠具有保護作用［23］。黃連素通過抑制高糖導致的腎小球系膜細胞轉化生長因子（TGF）-β1的過度表達來抑制腎小球細胞間質的積累；通過調控SphK/ S1P信號通路來抑制腎小球系膜細胞的過度增殖和肥大［24-25］。雷公藤多苷通過下調腎組織p38MAPK信號通路中關鍵信號分子磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）蛋白表達水平，抑制炎癥信號通路活性，減少TGF-β1基因表達，從而改善腎組織炎癥性損傷［26］。常保超等［27］研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷通過抑制Wnt/βcatenin信號通路，引起腎組織Wnt-1、β-catenin mRNA表達顯著減少，延緩糖尿病大鼠腎病的發(fā)生、發(fā)展，對糖尿病大鼠腎損害具有保護作用。Guo C等［28］研究發(fā)現(xiàn)，桑枝多糖通過下調內源性NF-κB磷酸化的表達，阻斷IL-1/NF-κB信號轉導通路，降低腎組織中的炎癥反應，減少IL-6、γ干擾素和TNF-α水平，從而改善鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠的腎損傷，說明桑枝多糖具有治療糖尿病腎病的潛在價值。

2.2對糖尿病血管病變和神經病變保護作用的機制

董世芬等［29］觀察小檗堿對實驗性T2DM心肌病大鼠的保護機制，發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過增加心肌組織脂肪酸跨膜轉運載體蛋白和脂肪酸β氧化酶，改善心肌組織脂肪酸代謝紊亂，起到對大鼠心臟的保護作用。五沒食子酰基葡萄糖可以降低蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A活性，通過磷酸化抑制PI3K/Akt通路，對治療糖尿病血管病變和神經病變有一定作用［30］。陳秀芳等［31］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對糖尿病大鼠心肌損傷有一定的拮抗作用，其機制可能是通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ （PPARγ）和GLUT-4基因的表達，促進心肌細胞對葡萄糖的攝取，提高機體的抗氧化能力，減輕心肌細胞氧化應激損傷。黃連素通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路來增強神經細胞的抗氧化能力，緩解糖尿病神經病變進程，促進高血糖所致神經元損傷的神經突起增生，對高血糖條件下的神經元起到保護作用［32］。

2.3對糖尿病性白內障和視網膜病變保護作用的機制

治療糖尿病視網膜病變的中藥提取物多以黃酮類和多糖類化合物為主，藥理作用機制比較復雜［33］。陳放等［34］研究葛根素干預對糖尿病大鼠視網膜氧化應激的作用發(fā)現(xiàn)，給予葛根素后，大鼠視網膜組織中的SOD和總抗氧化能力（T-AOC）活性提高、MDA含量降低，其機制可能是葛根素通過p38MAPK信號途徑減輕視網膜的氧化應激損傷，從而對早期糖尿病大鼠視網膜起保護作用。山楂葉總黃酮通過提高谷氨酰胺合成酶活性，減少視網膜內最主要的神經膠質細胞——Muller細胞的激活，對糖尿病眼病有一定防治作用［35］。Shi XP等［36］研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可以降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠血漿MDA含量、提高SOD活性，通過降低醛糖還原酶活性和抑制糖基化終產物的生成以保護視網膜功能免于紊亂。

3　結語

T2DM發(fā)病機制復雜、病程長、難根治，屬于典型的慢性病。傳統(tǒng)中藥的有效成分通過多種機制修復和保護胰島B細胞，調節(jié)糖脂代謝和信號通路，降低血糖，改善IR，對糖尿病有確切的療效，特別是在糖尿病并發(fā)癥方面療效顯著。現(xiàn)在抗糖尿病中藥活性成分的研究報道多處于根據生理生化指標探討作用機制、依照實驗動物結果推定作用途徑的階段，缺乏明確的系統(tǒng)性藥理作用機制，距離臨床應用還有很長的路要走。今后，我國的科技工作者要充分發(fā)揮我國中藥資源豐富的優(yōu)勢，利用現(xiàn)代科技手段分離提取傳統(tǒng)中藥的有效活性成分，深入研究其作用靶點和作用機制，改造優(yōu)化藥效結構，為研發(fā)安全、有效的降糖新藥提供思路。

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（編輯：余慶華）

R285

A

1001-0408（2016）22-3151-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.38

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：825580817@qq.com

高級工程師，碩士。研究方向：醫(yī)藥工程。E-mail：haizhouzheng2002@163.com

2015-12-08

2016-02-22）