成癮藥物濫用、人類免疫缺陷病毒感染及神經艾滋病

黃筱鈞　侯　煒

(湖北民族學院醫學院，湖北　恩施　445000)

成癮藥物濫用、人類免疫缺陷病毒感染及神經艾滋病

黃筱鈞侯煒1

(湖北民族學院醫學院，湖北恩施445000)

〔關鍵詞〕人類免疫缺陷病毒；成癮藥物；神經系統；神經艾滋病

成癮藥物濫用主要影響機體的中樞神經系統，產生軀體和(或)精神依賴，引起慢性復發性腦病，嚴重影響患者的身心健康。獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是人感染人類免疫缺陷病毒(HIV)后導致免疫缺陷，并發一系列機會性感染及腫瘤，嚴重者可導致死亡的綜合征。雖然高效抗逆轉錄病毒療法已在減輕患者痛苦、延長患者壽命等方面取得了一定的效果，但仍有30%～50%的患者發展為神經艾滋病(NeuroAIDS)。HIV感染導致NeuroAIDS的過程復雜，臨床表現多樣，診斷、治療較困難，病死率高。成癮藥物濫用人群易發生HIV感染，HIV感染人群易濫用成癮藥物，成癮藥物濫用和HIV感染均易對神經系統產生破壞作用，成癮藥物濫用、HIV感染與NeuroAIDS存在相關性。深入探討其相互影響機制對于減緩HIV感染的發展、減輕患者神經系統并發癥，規范治療，提高患者生存質量，緩解由此帶來的社會、經濟和公共衛生問題具有重要作用。

1成癮藥物濫用與HIV感染

非出于醫療、預防和保健目的而間斷或不間斷地自行過量使用四氫大麻酚以及其他神經興奮劑、阿片類藥物會導致此類藥物的濫用或成癮依賴〔1〕。成癮藥物尤其是苯丙胺類興奮劑濫用能夠刺激大腦釋放大量的多巴胺，讓人產生異常的興奮和欣快感、疼痛敏感性降低、性欲望增強，發生靜脈注射和高危性行為的可能性增大，極大地增加HIV感染的風險〔2〕?；颊邽E用成癮藥物后亢奮、睡眠減少、食欲降低，機體處于極度消耗狀態，免疫功能下降，對HIV更易感，機會性感染發生率比正常人增高。亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)能抑制中性粒細胞的吞噬作用和腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β的產生，促進免IL-10、IL-18的生成，抑制IL-2、內源性干擾素的產生和B細胞的活化,減少抗體的產生，從而加速HIV感染的發展〔3,4〕。甲基苯丙胺(METH)濫用使蛋白酶抑制劑的活性提高3～10倍,可增加HIV感染者的生命危險〔5〕。METH還可以引起CD4+T細胞數量下降和病毒載量增加，增強HIV復制能力,提高HIV的耐藥性,降低抗逆轉錄病毒藥物的治療效果。成癮藥物可以臨時緩解機體癥狀，影響臨床診斷、治療及療效評價，也會促進HIV感染的發展。

HIV感染者一般不易向性伴侶暴露其感染者的身份,為了消除陌生性伴侶之間的戒備和自我約束及提高性興奮,頻繁使用成癮藥物。METH和安非他明等成癮藥物可以減輕HIV相關抑郁癥、疲勞、恐懼和神經痛,HIV感染者抑郁和焦慮等心理障礙明顯,這些都增加了HIV感染者對成癮藥物的依賴。CT/磁共振成像(MRI)頭顱掃描發現患者基底神經節、大腦前庭萎縮嚴重，且HIV感染并成癮藥物濫用者改變更明顯。HIV感染后患者的免疫力下降或缺陷，導致成癮藥物濫用對機體產生更加嚴重的影響。

2成癮藥物濫用與HIV感染促發神經系統異常

2.1成癮藥物濫用與神經系統異常盡管不同的成癮藥物有不同的作用位點，但中腦邊緣多巴胺神經環路是產生藥物成癮依賴的最重要的神經解剖基礎，并且都是通過中樞神經系統的獎賞系統完成的〔6〕。藥物作用區域主要集中在中腦腹側被蓋區、伏隔核、前額葉皮質、扣帶回前部、嗅結節、杏仁核、藍斑核、中腦核及海馬。藥物成癮的共同機制就是提高中腦腹側被蓋區的多巴胺神經元興奮性，促進伏隔核和前額葉皮質等部位的多巴胺能神經元軸突末梢釋放多巴胺，通過神經傳導，形成中腦腹側被蓋區-伏隔核-前額葉皮質通路，完成獎賞過程，再通過突觸可塑性的改變形成成癮記憶。

阿片制劑與抑制性γ-氨基丁酸能神經元突觸前膜上的阿片受體結合，激活阿片受體，抑制γ-氨基丁酸的釋放，從而降低γ-氨基丁酸能神經通路對多巴胺神經元的抑制作用，上調獎賞環路，引起藥物成癮及對神經系統的損傷〔7〕?？煽ㄒ?、苯丙胺類主要通過抑制多巴胺轉運體的功能，引起突觸間隙內多巴胺增加，從而上調獎賞環路，引起藥物成癮〔8〕。METH、阿片等成癮藥物及其代謝物還具有神經毒性作用。可卡因可引起機體氧化應激反應、血管損傷、免疫損傷、代謝及內環境的失衡等，引起神經系統異常。

2.2HIV感染與神經系統異常HIV除具有親淋巴性外也具有嗜神經的特點，可高選擇性地侵襲和定位于神經系統，侵犯腦、脊髓和周圍神經，導致神經系統異常。30%～50%的AIDS患者有神經系統損害或并發癥，7%～27%以神經系統癥狀為首發癥狀，尸檢90%以上有腦、脊髓、周圍神經和肌肉神經系統的病理改變〔9〕。免疫活化學說認為，HIV感染破壞神經系統與HIV蛋白、免疫活性產物有關。HIV導致神經組織中巨噬細胞活化，促進TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、NO等神經毒性物質的釋放，導致神經軸突悅變〔10〕。轉錄反式激活因子(Tat)、病毒調節蛋白(Vpr)、HIV包膜糖蛋白gp120通過免疫刺激產生神經毒素，促使CXCR4、CCR5等受體過度激活〔11～14〕。過度激活的受體激活細胞內鈣離子信號通路，使細胞內活性氧(ROS)增加，ROS誘導DNA、RNA突變(主要是8-氧鳥嘌呤突變)，導致神經細胞凋亡。Aukrust等〔13〕研究發現，HIV-1感染者的CD4+T細胞中8-氧鳥嘌呤水平增加，DNA糖基化酶活性降低，而CD8+T細胞中8-氧鳥嘌呤的水平與健康對照組相似。線粒體毒性假說認為，gp120破壞神經細胞線粒體結構，對周圍神經和背根神經節直接產生神經毒作用，導致神經細胞凋亡。HIV-1感染本身可產生氧化應激，刺激線粒體谷氨酸酶的過表達，從而誘導谷氨酸介導的神經細胞凋亡〔14〕。ROS的產生和線粒體氧化損傷(DNA突變/缺失)干擾線粒體氧化磷酸化，加速HIV相關的神經認知功能障礙的進程〔15〕。HIV-1慢性感染者腦組織中線粒體DNA含量明顯下降，AIDS患者額葉皮質中線粒體DNA突變明顯增加，這些都是HIV感染導致機體神經系統異常的有利佐證〔12〕。

NeuroAIDS主要表現為HIV自身感染引起的神經系統疾病、中樞神經系統機會性感染、HIV相關的神經認知障礙、腫瘤、HIV相關的腦卒中和治療藥物引起的神經系統副作用。NeuroAIDS患者CD4+T細胞計數顯著低于無神經系統并發癥，CD4+T細胞計數可以作為預測NeuroAIDS發生的指標〔16,17〕。腦脊液檢查NeuroAIDS患者顱內壓升高、病毒載量增加、HIV抗體陽性。頭顱CT/MRI檢查顯示額葉、顳葉萎縮、雙側腦室周圍白質脫髓鞘樣改變及腦積水征象，基底神經節和額葉出現大量萎縮。患者臨床主要表現為注意力減退、記憶力下降、反應及動作遲緩、情感淡漠、言語不完整、重復言語、肢體輕偏癱、雙下肢截癱伴大小便失禁等，嚴重影響患者的健康狀況和生活質量。

3成癮藥物濫用、HIV感染與NeuroAIDS

AIDS死亡患者尸檢發現，靜脈注射二乙酰嗎啡者具有顯著的癡呆和巨細胞腦炎高患病率。HIV感染并成癮藥物濫用者的腦灰質和白質中病毒增殖性感染明顯。研究還發現HIV感染并METH依賴的個體比未使用METH或使用METH但沒有感染HIV個體的神經心理損傷發生率高〔5〕。MRI掃描HIV相關性癡呆、癲癇發作和運動失調患者，結果顯示其大腦和基底神經節萎縮，伴彌漫性白質損害和基底神經節血腦屏障破壞。Cristiani等〔18〕四氫大麻酚實驗結果也支持成癮藥物濫用、HIV感染協同作用促進NeuroAIDS的發展。

3.1可卡因濫用與NeuroAIDS可卡因濫用并HIV感染者神經系統異常表現更嚴重?？煽ㄒ蚩纱龠M血小板激活、單核細胞與活化血小板相互作用，促進單核細胞血小板復合物(PMCs)的生成。HIV感染并可卡因濫用人群PMCs與單純HIV感染個體相比，其血液PMCs更多，PMCs增強單核細胞黏附血管內皮細胞的能力，促進炎癥反應的發生〔19,20〕。Gekker等〔21〕研究顯示，可卡因能促進HIV-1在神經小膠質細胞中的表達。Tat和可卡因促進神經膠質細胞活化，增加腦血管內皮細胞的通透性，增加神經細胞毒性，促進NeuroAIDS的發生。

3.2阿片濫用與NeuroAIDS阿片濫用與NeuroAIDS呈顯著正相關。阿片濫用HIV感染人群小膠質細胞Toll樣受體(TLRs)表達明顯增高，促炎因子(IL-6、TNF-α)、活性氧化物和NO分泌明顯增多，促進NeuroAIDS的發生〔22,23〕。阿片、Tat誘導神經膠質細胞高表達TLRs、分泌促炎因子是HIV感染發展為NeuroAIDS的潛在原因。動物實驗發現HIV-1感染小鼠更易對阿片成癮。阿片成癮患者感染HIV發展為NeuroAIDS病程顯著縮短。

3.3甲基苯丙胺濫用與NeuroAIDS腦組織中含有豐富的谷氨酸，谷氨酸調節異常易產生神經毒性作用。METH濫用易導致突觸部位谷氨酸調節異常，加重神經毒性表現，促進NeuroAIDS的發生。METH、HIV-1能影響神經膠質細胞對谷氨酸轉運蛋白亞型Ⅱ(EAAT2)mRNA和蛋白質表達的調節，促進HIV感染的發展。但也有研究發現在METH、β-苯乙胺、腫瘤相關抗原受體(TAAR)激動劑作用下，星形膠質細胞和TAAR活化，抑制HIV-1與CXCR4/CCR5的結合，延緩HIV感染的發展，且存在劑量依賴性。METH濫用與NeuroAIDS相互影響的機制待進一步研究〔24,25〕。

4展望

成癮藥物濫用并HIV感染已經成為一個新的研究領域，更多確切的影響機制還需從分子生物學、免疫學、遺傳學、神經病理學、神經心理學及蛋白組學等多方面深入探討，有助于為患者設計恰當的治療方案，更好地推動HIV感染的治療和疫苗的研究。

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〔2015-04-26修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：高等學校博士學科點專項科研基金(20120141110075)

通訊作者：侯煒(1970-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事病毒性疾病的致病機制和抗病毒藥物研究。

〔中圖分類號〕R373.9；R964；R741.02

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2814-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.115

1病毒學國家重點實驗室武漢大學基礎醫學院醫學病毒研究所

第一作者：黃筱鈞(1979-)，男，講師，在讀博士，主要從事分子病毒學與新型疫苗、抗病毒藥物研究。