CYP11B2基因多態性與原發性高血壓關聯性的研究進展

張　沂　常培葉　劉志躍內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特　010059

CYP11B2基因多態性與原發性高血壓關聯性的研究進展

張沂常培葉劉志躍▲
內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特010059

［摘要］原發性高血壓是一種常見的由遺傳因素和環境因素共同作用引起的多基因遺傳性疾病，且會引發多種嚴重并發癥，嚴重危害人民群眾的健康和生活質量。據可靠統計，原發性高血壓患者占高血壓患者總數的90%～95%，且發病率持續升高。原發性高血壓的發病機制主要有交感神經活性亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）失衡、水鈉潴留、內皮細胞功能受損等，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統在該病的發病過程與病理學基礎中起重要作用。CYP11B2是與原發性高血壓相關的重要候選基因，該基因不同基因型的表達與醛固酮的合成與分泌密切相關，進而影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的生理平衡。本文就CYP11B2基因多態性與原發性高血壓的關聯性作一系統綜述。

［關鍵詞］原發性高血壓；CYP11B2；腎素-血管緊張素-醛固酮系統；基因多態性

原發性高血壓（essential hypertension，EH）是典型的遺傳物質與環境因素共同作用的多基因遺傳性疾病［1］，居心血管疾病發病率首位，同時又是其他多種嚴重心腦血管疾病的危險因素，且已成為人類主要的死因之一［2］，大多數見于中老年人，該病起病隱匿，進展緩慢，若未能及時得到有效治療則會引發頭暈、失眠等神經癥狀及一個或多個靶器官損害。據統計，我國高血壓的發病率呈不斷增長的趨勢且發病人群年輕化，僅有不到30%的高血壓患者得到了有效控制。目前認為原發性高血壓是由很多相互作用的因素引起，包括年齡、遺傳因素、高鈉低鉀飲食、超重和肥胖、吸煙飲酒史及精神緊張等，據流行病學調查顯示，有31%～68%的高血壓病患者有家庭遺傳病史［3］，據文獻報道，原發性高血壓的發病機制與基因遺傳性相關，可由單一基因或多個遺傳基因變異共同決定，有研究結果顯示，大約30%左右的原發性高血壓患者發病與基因多態性有關［4］，是EH發病的主要誘因之一。CYP11B2基因編碼醛固酮合酶，是醛固酮合成的基因標志［5］，且其-344T/C基因多態性與EH密切相關，醛固酮是人體內最重要的鹽皮質激素，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統 （renin-angiolensin-aldosterone system，RAAS）的重要組成部分，既可作用于腎臟調節Na+吸收與K+排泄進而影響水鈉潴留，又能直接作用于鹽皮質激素受體，調節血管平滑肌細胞增殖、膠原合成以及動脈重塑和纖維化，是血管內容容積與血壓的主要調節器，在EH的病理學發展中具有重要的作用，由此可見CYP11B2基因及其多態性與EH之間具有關聯性，在EH發生發展中有調控作用。本文就CYP11B2基因多態性與EH的關聯作一系統綜述。

1　原發性高血壓概述及病理學機制

1.1原發性高血壓概述

EH在高血壓發病人群中占絕大多數，是一種由基因、環境因素、生活方式相互作用引起的多基因復雜遺傳病，可導致心臟和心血管系統的功能和結構改變，具有發病率高、致殘率高、死亡率高而知曉率低、治療率低、控制率低等特點，現已經成為全球范圍內重要的公共衛生問題［6］。據衛生組織統計，2000年全球已有約9.72億人口（約占總人口26%）罹患EH，預計在2025年這個數字會突破15.6億［7］。中國已成為世界上原發性高血壓最為高發的國家之一，2004年國家衛生部發布的《中國居民營養與健康現狀》顯示，我國成人EH患病率達到18.8%，總數超過1.5億。EH患者發病初期很少有明顯臨床癥狀，約1/3～1/2患者因頭痛入院，隨著疾病發展與加重，會出現頭暈目眩等精神癥狀與心腎臟損害與腦部及眼底血管改變等靶器官損傷。不可改變的EH危險因素有種族、家族遺傳、年齡、性別等；可改變的危險因素包括飲食、吸煙、飲酒等生活習慣，以及體重、血脂、血糖等健康狀況及精神壓力社會心理因素等。目前治療EH的用藥及方法有了新進展，例如應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、腎素抑制劑阻斷腎素將血管緊張素轉化為血管緊張素Ⅰ等；非藥物治療如頸動脈竇起搏器、腎交感神經射頻消融治療等亦逐漸為大眾所熟知認可。

1.2原發性高血壓的病理學機制

EH的病理學變化是由多種因素綜合作用的結果，已熟知的有關EH的病理機制有：血管內皮功能紊亂導致高血壓［8］、RAAS失衡、交感神經系統的激活、血管平滑肌細胞在各種因素刺激下增殖導致高血壓發生學說等。這些機制或者通過平滑肌細胞增殖引起動脈硬化，或者通過體內水、電解質平衡紊亂引起水鈉潴留，造成外周血管阻力增加，引起血壓升高。

RAAS是調節機體的鈉鉀平衡、水電解質平衡、血容量和血壓的重要代謝系統。正常生理情況下，人體內腎素、血管緊張素和醛固酮三者處于動態平衡，當體內血管緊張素增多會相應的引起腎血管收縮，引起鈉離子重吸收增加，進而起到抑制腎素分泌的作用。腎素有刺激醛固酮分泌的作用，而醛固酮增多超過生理劑量又會反作用于腎素抑制其活性。三者相互反饋和制約以維持血管容量與血壓平衡，一旦三者平衡被打破，則會引發鈉吸收與鉀排泄失衡等多種平衡失調造成外周血管阻力增高，成為EH發病的重要病理機制。

RAAS中起推動作用的是腎素的釋放，靜脈血中的腎素將肝臟產生的血管緊張素原水解為血管緊張素，再經肺循環中的血管緊張素轉換酶（ACE）的作用轉化為AngⅡ，AngⅡ可直接使小動脈平滑肌收縮，增加外周阻力、還可使交感神經沖動發放增加、醛固酮分泌增加、體內水鈉潴留，最終導致血壓升高。許多研究表明，AngⅡ的生物學作用是通過與其受體（尤其受體AT1R）結合后實現的［9］。

2　CYP11　B2　多態性與原發性高血壓的關聯性

2.1原發性高血壓的遺傳易感性

有長期吸煙、飲酒史的人有很多，但其中只有一部分人罹患EH，表明即使在人群中有相同的EH發病影響因素，但患者具有個體差異性。近年來，隨著基因遺傳學領域的不斷深入探索，一些有關EH的內部和外周影響因素已經被人們認知，且據諸多文獻報道EH具有明顯的遺傳傾向［10］。因此我們推測，也許EH與其基因多態性之間還會存在著某些聯系，而越來越多的研究也證實了這一觀點：Rasyid等［11］通過研究等位基因分布頻率，證實了在印度人群中ACE基因I/D與血管緊張素原（AGT）M235T多態性與EH具有關聯性；Hingorani［12］研究表明eNOS基因Glu298Asp及4a/b基因多態性可能與血壓有關，攜帶Asp298的eNOS基因在有害因素刺激下，內皮功能更容易受損；劉美玲［13］、周春剛［14］、Ji X［15］及Li X［16］等通過Meta分析及病例對照分析證實CYP11B2基因多態性與EH具有強關聯性；此外，還有諸如ACEI/D［11］、AT1R［17］等基因多態性均與EH發病相關聯，表明EH具有很強的遺傳關聯性。

2.2CYP11B2與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的關聯性

RAAS是調節機體的鈉吸收與鉀排泄平衡、水電解質平衡、血容量和血壓的重要代謝系統，是血管內容積與血壓的重要調節器，該系統的穩態與EH發病息息相關。RAAS的一個關鍵效應器就是醛固酮，醛固酮的重要合成酶——醛固酮合酶是一種催化11-去氧皮質酮轉化為強效鹽皮質激素醛固酮的線粒體酶，因此醛固酮合酶基因的遺傳變異與高血壓之間的聯系可能由此成為重大發現。人類CYP11B2基因位于8q22，編碼的蛋白為醛固酮合成酶，催化脫氧皮質酮逐步生成皮質酮、18-羥皮質酮和醛固酮［18］。在RAAS中，醛固酮分泌的變化會引起腎素、血管緊張素、醛固酮三者動態平衡紊亂，不僅會作用于腎素，影響其生物活性，還會通過影響腎小管對鈉的重吸收影響Na+吸收與K+排泄平衡，CYP11B2通過影響醛固酮的合成，通過調節水鈉代謝從而影響血壓。由此也提示，CYP11B2基因是影響EH的重要候選基因。

2.3CYP11B2多態性通過影響RAAS與原發性高血壓相關聯

CYP11B2基因編碼醛固酮合酶，通過調控醛固酮的合成與分泌，影響腎素、血管緊張素與醛固酮之間的動態平衡，影響RAAS穩態，進而調控血壓，與EH的發生發展息息相關［15］。許多有關CYP11B2基因多態性與EH之間關系的研究伴隨著爭議性結果已見諸報道，楊靜等［19］對3635例EH患者與3134名健康對照人群Meta分析發現CYP11B2多態性與EH無關聯性；而劉美玲［13］、Ji X［15］等分別通過病例對照分析得出該基因的多態性與EH相關聯。CYP11B2即線粒體細胞色素P450氧化酶，與人體內合成醛固酮合酶的最后三步關系密切［20］，是體內合成醛固酮中最后一步生化反應的催化酶，是醛固酮合成的關鍵酶，其表達的質和量影響著醛固酮分泌水平。CYP11B2常見的變異有兩種類型，一種是第二內含子中的位點突變；另一種是-344T/C處的突變。據研究表明，CYP11B2基因啟動子區域的344C/T多態性位點與EH有關［21］，該位點存在C/T 2種等位基因，其C等位基因在原發性高血壓的作用機制可能在于：該點突變位于醛固酮合成酶基因的啟動子區域，恰好是類固醇生成轉錄因子-1（SF-1）的結合部位，影響SF-1與醛固酮合成酶基因的結合，影響CYP11B2 mRNA的轉錄和醛固酮的合成分泌，進而影響RAAS的穩態，影響腎臟對鈉的重吸收與水鈉代謝，引起血壓的變化。Sun等［22］研究均表明CYP11B2基因多態性與高血壓發病相關攜帶C等位基因者發病率低于攜帶T等位基因者，提示EH患者CYP11B2基因-344T/C多態性與血漿醛固酮水平相關，其中TT和CT基因型可能參與了患者血漿醛固酮水平的調節。Ji X等［15］通過隨機抽取的502個樣本（345個EH患者作為病例組，157個健康人作為對照組）進行病例對照分析，得出CC+TC基因型在病例組中表達明顯高于對照組，提示C等位基因可能是EH遺傳的標志；華琦等［18］通過501個樣本（345個EH患者與156個健康人）進行病例對照研究并測量兩組人群血壓與RAAS指標ALD與ALD/REN發現，病例組CC+CT及C等位基因頻率遠高于對照組，同時CC+CT基因型人ALD與ALD/REN也顯著高于對照組，這可能是由于-344T/C突變位點位于CYP11B2基因的啟動子區域，恰好是類固醇生成轉錄因子-1 （SF-1）的結合部，可影響SF-1與CYP11B2的結合，說明CYP11B2基因-344T/C位點多態性與EH發病有關。

3　問題與展望

EH發病率位居心血管疾病發病率首位，同時又是其他多種嚴重心血管疾病的危險因素。由于其強大的遺傳異質性，探索EH的易感基因對于該病的早期診斷、預防與治療、預后顯得尤為重要。RAAS是EH的重要致病機制，是調節血壓的重要系統，尋找該系統相關聯的候選基因具有重要意義。CYP11B2是體內合成醛固酮中最后一步生化反應的催化酶，是醛固酮合成的關鍵酶與限速酶。經多方面研究證實，該基因啟動子區域的-344C/T多態性位點與EH有關，該位點存在T/C 2種等位基因，其C等位基因在EH的作用機制可能在于：該點突變位于CYP11B2的啟動子區域，恰好是SF-1的結合部位，影響SF-1與CYP11B2的結合，影響CYP11B2 mRNA的轉錄和醛固酮的合成分泌，進而影響RAAS的穩態，影響腎臟對鈉的重吸收與水鈉代謝，引起血壓的變化，從而在EH的病理過程中起重要調控作用。雖然有關CYP11B2多態性與EH關聯性的說法眾說紛紜且仍具有爭議性，但隨著遺傳學與分子生物學的不斷深入發展，越來越多有關CYP11B2多態性EH關聯性的研究會充實、驗證、完善現有的結論。

綜上所述，CYP11B2作為EH的強候選基因，其多態性（-344T/C）通過影響醛固酮的合成分泌水平，影響腎素、血管緊張素、醛固酮三者的動態平衡，影響RAAS穩態對血壓變化起調控作用，還會通過單純影響醛固酮的合成影響腎臟腎小管對鈉的重吸收，影響水鈉代謝，影響血壓，在EH發病的病理過程中起關鍵作用。

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▲通訊作者

［中圖分類號］R544.1

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）19-0165-04

收稿日期：（2016-05-06）

［基金項目］內蒙古自治區自然科學基金項目（2012JQ04）

Research progress of relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension

ZHANG YiCHANG PeiyeLIU Zhiyue
Inner Mongolia Medical University，Hohhot010059，China

［Abstract］Primary hypertension is a common polygenic hereditary disease caused by combined action of genetic factors and environmental factors.It can lead to several severe complications，severely impairing the health condition and quality of life of patients.According to reliable statistics，90%-95%of all the hypertensive patients are of primary hypertension，and the incidence rate is continuously increasing.The main mechanism of primary hypertension is hyperfunction of sympathetic nerve activity，unbalance of renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS），water-sodium retention，and damaged endothelial function，of which RAAS plays an important role in the pathogenic process and pathological foundation of the disease.CYP11B2 is an important candidate gene associated with primary hypertension.The expression of different genotypes of CYP11B2 has close relationship with the synthesis and secretion of aldosterone，which further affect the physiological equilibrium of RAAS.This article is a systematic review on the relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension.

［Key words］Primary hypertension；CYP11B2；Renin-angiotensin-aldosterone system；Gene polymorphism