孤立性肺結節診斷和處理策略研究進展

郭洪生，楊德宏，李媛媛，吳塵軒

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孤立性肺結節診斷和處理策略研究進展

郭洪生，楊德宏，李媛媛，吳塵軒

隨著胸部CT的廣泛應用，孤立性肺結節的檢出率明顯提高。因此，臨床中迫切需要更精確的診斷方法鑒別孤立性肺結節性質，目前臨床應用的不同診斷方法均具有各自的優缺點。本文主要根據Fleischner學會、美國胸科醫師協會及美國國家癌癥綜合網絡癌癥篩查指南對孤立性肺結節診斷和處理策略及存在的問題進行綜述。

硬幣病變；肺；診斷，鑒別；綜合療法；綜述；孤立性肺結節

孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是指肺實質內有單發、孤立、類圓形、最大直徑＜3 cm的結節，不伴有肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液等其他病變［1］。隨著低劑量螺旋CT篩查的普及，SPN的檢出率明顯提高。多項肺癌篩查項目顯示，診治過程中應用低劑量螺旋CT掃描可使肺癌的死亡風險下降20%，肺癌陽性預測率為5%，多數肺結節最后診斷為良性，但仍有部分肺結節很難定性［2-3］。結節性質的不確定性不僅增加了反復檢查的醫療費用，同時也增加了患者的心理負擔。目前，針對肺結節的處理有很多重要的可參考標準，但各個標準均未達成統一的共識。本文通過結合國內外最新文獻及Fleischner學會、美國胸科醫師協會（ACCP）、美國國家癌癥綜合網絡（NCCN，2015v1版本）肺癌篩查指南對SPN的診斷和處理策略進行綜述。

1 SPN的診斷方法

1.1無創診斷方法目前，CT掃描診斷肺結節已經逐漸代替胸部X線片檢查，成為主要的檢查手段，而高分辨率CT （HRCT）能清晰地顯示結節的大小和形態學特征，是檢測和診斷肺結節的首選方法。多項研究表明，低劑量螺旋CT較X線片診斷肺結節具有更高的敏感性和特異性［4-5］。結節的直徑大小是CT評價SPN性質的一項重要指標。一項前瞻性研究顯示，直徑 5 mm的結節惡性率為0.4%，直徑5～10 mm的結節惡性率為1.3%，直徑＞10 mm的結節惡性率達15.3%［6］。此外，結節密度是CT評價SPN性質的另一項重要指標。根據非小細胞肺癌NCCN 2015 v1版指南，將肺結節分為實性結節、部分實性結節及純磨玻璃結節［7］。研究認為，含有磨玻璃成分的部分實性結節的惡性概率較實性結節更高［8］。

另有研究顯示，PET/CT能從分子水平反映肺結節的代謝改變，大大提高了肺結節良、惡性診斷的敏感性和特異性［9］。Dabrowska等［10］對SPN直徑＞8 mm者進行診斷評價分析顯示，與增強CT相比，PET/CT具有更高的特異性，但敏感性和陰性預測值較低。肺部的呼吸運動會直接影響PET/CT對于SPN診斷的準確性。Challahan等［11］研究顯示，與傳統PET/ CT相比，4D-PET/CT對肺結節診斷的敏感性和特異性提高有限，診斷準確性分別為65%和70%。雙時相PET/CT在診斷SPN中也具有較高的敏感性和特異性，是目前研究比較多的一項技術［12］；但由于雙時相顯像的時間和閾值界定存在一定的分歧，廣泛應用尚受到限制［13］。

另有研究認為，MRI并不常規應用于肺結節的篩查和診斷，但其對軟組織有很高的分辨率、多參數成像、無放射線損傷等優點，可作為CT診斷SPN重要的補充手段［14］。Sommer等［15］研究發現，MRI診斷肺結節的敏感性低于低劑量螺旋CT，但特異性高于低劑量螺旋CT。在無法通過CT準確判斷肺結節良、惡性時，可通過MRI的補充，提高肺結節診斷準確率。Sommer等［16］關于MRI對肺結節平均直徑為15 mm的高危人群診斷研究結果顯示，MRI診斷惡性結節的敏感性高于良性結節（78%vs. 36%，P=0.007），證實了MRI診斷惡性結節具有可行性。

1.2有創診斷方法無創檢查后如果考慮肺結節可能為惡性，可以采取創傷性檢查進一步明確結節性質。目前，有創診斷方式主要有支氣管鏡活檢、經胸壁針吸活檢、胸腔鏡下切除活檢及開胸探查等。支氣管鏡活檢是獲得肺部病變活組織檢查的安全有效的微創檢查方法，但對于遠端支氣管及氣管外病變的SPN診斷準確率低。研究顯示，傳統支氣管鏡用于檢測惡性SPN的敏感性為5%～76%（平均為31%）［17］。隨著支氣管內超聲檢查（endobronchial ultrasound，EBUS）技術的發展，氣管鏡在SPN診斷中的作用也逐漸提高。一項隨機臨床試驗將EBUS-TBLB（transbronchial lung biopsy）與傳統的支氣管鏡活檢進行了比較，結果顯示對于直徑 2 cm的結節，兩者診斷的敏感性分別為71%和23%，但該方法對外周性病變的診斷敏感性相對較差［18］。在EBUS技術上改進的氣管超聲導向鞘（endobronchial uhrasonography with a guide sheath，EBUS-GS）技術能提高對肺外周型病變的診斷敏感性。Chavez等［19］研究發現，EBUS-GS診斷肺外周結節準確性為55%，影響診斷準確性的主要因素包括CT掃描下結節的特點（實性結節或磨玻璃結節）、結節位于肺的位置（上葉、中葉或下葉）及GS大小。另有研究顯示，與不帶鞘的支氣管內超聲檢查EBUS相比，EBUS-GS可將診斷的敏感性提高15.3%［20］；并且EBUS-GS具有較高的安全性［21］。電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）是近幾年來一項新發展的技術，與傳統氣管鏡比較，ENB檢查可以縮短檢查時間，提高病變定位和活檢的診斷率［22］。Gex等［23］薈萃分析結果顯示，ENB診斷SPN的敏感性為64.9%，準確率為73.9%。

目前，對于肺外周的SPN診斷主要應用經胸壁在CT引導下針吸活檢，診斷的準確性為86%，但由于氣胸發生率高（3.1%～41.7%），部分病灶難以到達，這種方法可能導致潛在腫瘤的胸膜轉移風險［24］。

目前，手術診斷是診斷惡性結節的金標準，只有影像學中高度懷疑為SPN時才建議進行手術診斷。手術診斷方式主要有電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）、開胸術及縱隔鏡檢查。其中，VATS因其創傷性小、術后并發癥少等特點為目前診斷肺結節的優選方式［25］。

2 Fleischner、ACCP及NCCN指南篩查人群的選擇

美國國家篩查試驗（NLST）、國際早期肺癌行動計劃（I-ELCAP）及NELSON等學會公布的肺癌篩查指南顯示，高危人群一般年齡55～74歲，每年吸煙至少30包，正在吸煙或戒煙不超過15年。不同指南一致推薦，對于戒煙超過15年且無其他危險因素人群，不建議進行常規篩查；每年吸煙大于30包，年齡55歲以上及具有腫瘤家族史的人群應盡早篩查，可以早期發現肺癌病變。

3 SPN的處理策略

結合相關臨床研究經驗，筆者對Fleischner、ACCP及NCCN 2015 v1篩查指南的處理原則進行簡要綜述，如下。

3.1 Fleischner處理原則

3.1.1實性肺結節處理原則實性結節直徑 4 mm的低風險人群，無須進行隨訪；首次診斷為高風險者應于第12個月進行隨訪，若檢查結果顯示結節穩定，則不需要再進行隨診；實性結節直徑＞4～6 mm的低風險人群，應在第12個月進行隨訪；一般高風險人群則應在第6～12個月時進行隨訪，如果隨訪顯示結節穩定，可于第18～24個月時再次復查。對于＞6～8 mm的實性肺結節，低風險人群6～12個月隨診1次，如果無變化可18～24個隨診1次；高危人群3～6個月隨診1次，如果無變化18～24個月隨診1次。結節直徑＞8 mm，無論有無風險因素均應于第3、9、及24個月時進行增強CT、PET/CT或穿刺檢查［26-27］。此外需要注意的是：（1）對于既往具有腫瘤病史的患者隨訪時間應該縮短。（2）35歲以下、肺癌發生率＜1%且對放射線敏感者應用CT檢查時應慎重。（3）考慮為炎癥性病變時，抗炎治療后應縮短相應的隨訪時間。（4）小病灶內鈣化多提示良性病變。（5）結節＞8 mm者病灶為惡性的可能性為10%～20%。

3.1.2非實性肺結節處理原則純磨玻璃密度結節直徑 5 mm者，不需要隨訪；推薦理由為，此類結節多為不典型腺瘤樣增生，結節大小穩定，幾年內通常無變化［28］。此外現有的檢查手段對 5 mm的純磨玻璃結節診斷困難［29］。純磨玻璃結節直徑＞5 mm者建議3個月復查CT，如果結節沒有變化，每年復查1次CT，至少持續3年。對于非實性結節者，如果實性成分＞5 mm，建議3個月復查CT，結節無變化時，進行活檢或手術切除；如果實性成分 5 mm，建議3個月復查CT，結節未發生變化，每年復查1次CT，至少持續3年。對于部分實性結節＞10 mm者應考慮PET/CT檢查［26-27］。首次復查推薦為3個月的主要原因為：（1）純磨玻璃結節和部分實性結節均可能在短期隨訪后消失。（2）短期隨訪還能確保早期發現迅速增大的結節，并在早期進行相應的處理［26-27］。

3.2 ACCP處理原則

3.2.1實性肺結節處理原則對于直徑＞8 mm的實性肺結節，首先需要通過臨床檢查或結節風險模型對結節進行惡性概率的評估。目前常用的風險評估模型主要為Mayo Clinic模型，該模型主要通過對年齡、吸煙史、胸外腫瘤史、結節直徑、毛刺征及結節位置進行評估［30］。根據評估，惡性概率為低度（＜5%）結節建議行低劑量螺旋CT（Low dose spiral CT，LDCT）隨訪，具體時間為3～6、9～12、18～24個月；惡性概率為低中度（5%～65%）結節，且具有高手術風險可進行LDCT隨訪或非手術活檢，LDCT篩查的時間與低度結節隨訪一致；對于惡性概率為低中度（5%～65%）的結節，如手術耐受良好可進行PET評估，評估后根據攝取情況選擇LDCT隨訪、非手術活檢或手術；高度惡性概率（＞65%）肺結節行PET/CT掃描評估是否有轉移，如無轉移可進行手術治療、立體定向放療或射頻消融。有淋巴結轉移患者可行放療或化療。對于＜8 mm的實性肺結節，處理原則與Fleischner學會制定的實性小結節指南一致［27］。

3.2.2非實性肺結節處理原則（1）純磨玻璃肺結節。直徑 5 mm者通常不需要隨訪；直徑＞5～10 mm者，每年復查1次CT，共3年；直徑＞10 mm者，首次CT檢查后3個月復查，若病灶持續存在，建議行非手術活檢或外科手術治療。（2）部分實性肺結節。直徑 8 mm者應于首次檢查后3、12、24個月行CT掃描并嚴格定期隨訪，此后3年每年復查1次CT，在隨訪過程中一旦發現實性部分增大，應立即行非手術活檢或外科手術治療；直徑＞8 mm者需在首次檢查后3個月復查CT，若病灶持續存在則應行PET掃描、非手術活檢、外科手術等積極處理。對于直徑＞15 mm的亞實性肺結節，無需復查CT，應該直接積極處理［25］。

3.3肺癌NCCN 2015 v1篩查指南處理原則

3.3.1實性或部分實性結節處理原則結節直徑＜6 mm者建議每年行LDCT檢查，持續2年。結節直徑為6～8 mm者，3、6、12個月后復查LDCT，持續2年。結節直徑＞8 mm者應考慮PET/CT檢查，如低度懷疑肺癌，則進行隨訪，隨訪原則與結節直徑6～8 mm一致；高度懷疑肺癌者則考慮活檢或手術切除。以上所有情況如在隨訪過程中發現結節增長，均建議手術切除［31］。

3.3.2非實性結節處理原則結節直徑＜5 mm者建議12個月后復查CT，結節大小若無變化，每年行LDCT檢查，持續2年。直徑5～10 mm者6個月后復查CT，若無變化，每年行LDCT檢查，持續2年。直徑＞10 mm者3～6個月后復查LDCT，如穩定，可以6～12個月后復查LDCT，可行活檢或手術切除。以上所有情況在隨訪過程中如果發現結節增大或者非實性結節向實性結節轉變，除直徑＜5 mm者可以考慮3～6個月行動態復查LDCT外，其他均應手術切除［31］。

4 Fleischner、ACCP及NCCN指南間的異同點

3個協會制定的指南主要參考了NLST試驗結果，并且數據主要來自于I-ELCAP和NELSON試驗。盡管不同協會針對需要應用LDCT篩查的目標人群非常相似，但對于陽性結果的隨訪要求卻又有不同。對于＞5 mm的孤立性純磨玻璃肺結節，Fleischner指南認為，應該在發現后3個月進行隨訪，以明確其是否持續存在，之后每年復查1次CT，至少持續3年。ACCP指南對此類患者的建議為3個月內無需隨訪，每年復查CT，持續3年。NCCN指南建議首次發現6個月后進行隨訪，之后每年CT復查，持續2年。Fleischner、ACCP及NCCN指南對于較大的部分實性肺結節的CT隨訪建議基本相似，但對于篩查風險問題，各個協會仍存在爭議。

綜上所述，不同指南為臨床醫生對于SPN的處理提供了可靠的循證醫學證據，但由于不同指南參考的循證醫學證據不同很難達成一致。期待未來有更高級別的臨床證據來細化和改進這些指南，使SPN的診斷及處理更加具有針對性和可操作性。

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（2015-09-21收稿2015-12-15修回）

（本文編輯陸榮展）

Research advances in diagnosis and treatment strategy of solitary pulmonary nodule

GUO Hongsheng，YANG Dehong，LI Yuanyuan，WU Chenxuan
Department of Medical Oncology，Tianjin Third Central Hospital，Tianjin 300170，China Corresponding Author E-mail：chenxuanw@aliyun.com

The detection rate of solitary pulmonary nodule（SPN）is significantly increased with the widespread application of chest computed tomography（CT）scans. Therefore，there is rising demand and expectation for more accurate diagnostic tests to characterize SPN. The different diagnostic methods currently used in clinical practice have their advantages and disadvantages. This article reviews the literature pertaining to SNP diagnosis and treatment strategy and above mentioned concerns according to Fleischner society，American College of Chest Physicians（ACCP）and National Comprehensive Cancer Network（NCCN）screeningguideline.

coin lesion；pulmonary；diagnosis，differential；combined modality therapy；review；solitary pulmonary nodule

R655. 3，R734.2

A

10.11958/20150157

天津市第三中心醫院腫瘤內科（郵編300170）

郭洪生（1979），男，碩士，主治醫師，主要從事肺癌基礎及臨床研究

E-mail：chenxuanw@aliyun.com