TLR4炎癥信號(hào)通路在高血壓中的研究進(jìn)展※

程嘯竹董昌武濮燕屏（　安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，合肥　230038；2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，合肥　230038）

TLR4炎癥信號(hào)通路在高血壓中的研究進(jìn)展※

程嘯竹1董昌武2*濮燕屏1
（1安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，合肥230038；2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，合肥230038）

隨著高血壓發(fā)病率的逐年提高，對(duì)高血壓的研究也在不斷增加。其中，對(duì)于慢性炎癥反應(yīng)在高血壓發(fā)病中的作用機(jī)制，雖沒(méi)有明確證實(shí)，但卻是一個(gè)新穎并有價(jià)值的研究方向。諸多研究資料顯示高血壓是與免疫密切相關(guān)的、低度的全身炎癥狀態(tài)性疾?。?］，高血壓的發(fā)生、發(fā)展以及靶器官的損害，與血管炎癥密不可分。因此，對(duì)于炎癥信號(hào)通路的鉆研及針對(duì)于此的藥物的研發(fā)非常重要。Toll樣受體4是廣泛研究的炎癥信號(hào)通路，以其為靶點(diǎn)來(lái)調(diào)控血壓具有一定的療效。本文將概述近些年來(lái)基于Toll樣受體4信號(hào)通路對(duì)于治療高血壓的研究進(jìn)展。

高血壓；炎癥；TLR4；機(jī)制研究；眩暈

高血壓是一種常見(jiàn)的心腦血管疾病，具有病程長(zhǎng)、發(fā)展較緩慢的特點(diǎn)，在中醫(yī)學(xué)中屬“眩暈”“頭痛”等疾病范疇，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜?，F(xiàn)代研究表明，高血壓病人的血液中存在多種炎性因子，炎性因子在多種因素的刺激下，可以讓細(xì)胞因子失衡，從而形成活化炎癥細(xì)胞的結(jié)果，相應(yīng)的，多種炎癥細(xì)胞激活后會(huì)產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)［2］。對(duì)此有研究指出炎性細(xì)胞激活參與了高血壓的形成發(fā)展的整個(gè)流程，并證明對(duì)于高血壓患者利用抑制炎性細(xì)胞因子生成的藥物能有效抑制炎性信號(hào)通路，同時(shí)達(dá)到降壓的目的，這樣就為高血壓及其并發(fā)癥的治療提出了新的研究方向［3］。Toll樣受體是炎癥信號(hào)傳遞的門戶蛋白，與相應(yīng)的配體結(jié)合后，引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)多種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放［4］，Toll樣受體4作為介導(dǎo)免疫炎癥的Toll樣受體家族中的一員，可作為炎癥信號(hào)傳遞門戶蛋白大量表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞的表面，活化后觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)幾條信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［5］。現(xiàn)就調(diào)控TLR4信號(hào)通路達(dá)到降壓及改善靶器官損害為目的的研究進(jìn)展綜述如下。

1　針對(duì)高血壓患者不同靶器官損害的研究進(jìn)展

1.1心臟 對(duì)于高血壓的發(fā)生與發(fā)展，不同的靶器官面臨著不同的損害。其中，心臟損害是最常見(jiàn)的靶器官損害之一。從現(xiàn)階段的研究進(jìn)展來(lái)看，炎癥信號(hào)通路在心血管的相關(guān)疾病中地位逐漸加重，與心肌的損傷、修復(fù)、重構(gòu)有著密不可分的聯(lián)系［6］。譚麗華等［7］發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠出現(xiàn)明顯的左室肥厚時(shí)，伴有心肌TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6等免疫炎癥因子表達(dá)的增多，證實(shí)了免疫-炎癥反應(yīng)確實(shí)參與高血壓大鼠左室肥厚的發(fā)展。姜華等［8］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明在兩腎一夾大鼠高血壓模型左室重構(gòu)心肌中TLR4和蛋白表達(dá)均明顯增高，心肌對(duì)損傷刺激的易感性增加，推測(cè)TLR4及其介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng)可能參與了高血壓左室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展。宮玉玲等［9］發(fā)現(xiàn)高血壓病大鼠左室心肌組織中TLR4 和HF-κB的表達(dá)水平升高，且兩者呈高度正相關(guān)，TLR4信號(hào)通路的活化可能參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。

1.2血管 TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)血壓調(diào)控的機(jī)制主要與TLR4介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷及血管反應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞可以合成和釋放多種血管活性物質(zhì)，引起血管平滑肌收縮、舒張，其中較重要的有內(nèi)皮素、一氧化氮、前列腺素等。高血壓能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂和動(dòng)脈斑塊形成，使動(dòng)脈舒縮功能紊亂［10］。多數(shù)研究說(shuō)明炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂血管重構(gòu)有一定關(guān)系，康曉敏等［11］從炎癥角度證明了TLR4在ANGⅡ所致小鼠血管重構(gòu)中的作用，從而為靶向抑制高血壓提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。Bomfim G F等［12］通過(guò)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)抑制TLR4可以直接降低血壓，緩解血管異常收縮，認(rèn)為抗TLR4藥物對(duì)于直接控制血壓有重要作用。陳思等［13］發(fā)現(xiàn)TLR4與HSP結(jié)合，引起血管平滑肌細(xì)胞增生、增殖，導(dǎo)致血管重構(gòu)，促進(jìn)高血壓及靶器官損害的發(fā)生與發(fā)展。1.3腎臟 原發(fā)性高血壓引起腎功能的損害發(fā)生率逐年增高，成為導(dǎo)致末期腎病的一個(gè)重要原因，而高血壓腎損害的發(fā)病機(jī)制尚未明確，有可能與TLR4等炎性通路密切相關(guān)［10］。張世魁等［14］研究表明高血壓腎損害患者外周血單核細(xì)胞TLR4表達(dá)及血清TNF-α水平均明顯升高，TLR4信號(hào)通路天然免疫和炎癥反應(yīng)在高血壓腎損害中的重要作用。Wada J等［15］發(fā)現(xiàn)糖尿病性腎病的治療可以用TLR4作為新的分子靶標(biāo)。

1.4肥胖 眾所周知，超重肥胖作為高血壓的危險(xiǎn)因素之一。減輕體重而降壓的機(jī)制多種多樣，有研究［5］顯示，TLR4的表達(dá)量直接影響其介導(dǎo)的免疫炎癥介質(zhì)的效應(yīng)，通過(guò)對(duì)TLR4與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓的關(guān)聯(lián)性研究有助于更明確揭示阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓的實(shí)質(zhì)。

2　基于TLR4信號(hào)通路的調(diào)控血壓藥物治療進(jìn)展

2.1化學(xué)合成類藥物對(duì)于高血壓炎癥反應(yīng)的治療 最新的2014年美國(guó)成人高血壓治療指南指出，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑仍然推薦用于起始治療，并且是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)推薦的前提下，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干預(yù)TLR4信號(hào)通路治療高血壓及其靶器官損害的藥物主要以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑為主，體現(xiàn)了腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)阻斷劑較新的抗炎性因子作用［10］。湯天鳳等［16］證明福辛普利和氯沙坦可下調(diào)TLR-4表達(dá)水平，抑制NF-κB活化，減少炎癥因子生成，治療高血壓腎損傷。趙莉芹等［17］發(fā)現(xiàn)坎地沙坦通過(guò)一條新的不依賴于血管緊張素Ⅱ1型受體的途徑包括TLR4、NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎效應(yīng)，保護(hù)血管改善動(dòng)脈血壓。研究表明［18］雷米普利可抑制高血壓大鼠TLR4的表達(dá)，證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的抗高血壓，抗炎癥作用可能通過(guò)TLR4信號(hào)通路達(dá)到效果。Wang R P等［19］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠慢性應(yīng)激后TLR4mRNA的表達(dá)能達(dá)到高峰，而TLR4拮抗劑依立托侖可阻止其活性，從而減少慢性刺激帶來(lái)的血壓增高的后果。

2.2中藥類藥物對(duì)于高血壓炎癥反應(yīng)的治療 中藥在治療高血壓上有著重要的治療效果，對(duì)于中藥及其有效成分調(diào)控血壓的機(jī)制研究也逐漸增多。中藥以及他的有效成分有著物美價(jià)廉、安全可靠的優(yōu)點(diǎn)。在臨床上，中藥可以和化學(xué)合成藥共同作用，控制、治療高血壓疾病。目前，對(duì)于此研究較熱門的是中藥對(duì)于炎癥信號(hào)通路TLR4的干擾。葉伊琳等［20］證明了肉桂通過(guò)下調(diào)TLR4受體水平，減弱炎癥反應(yīng)，改善肥胖性高血壓的肥胖及高血壓癥狀。張競(jìng)之等［21］證明了丹皮酚作為TLR4、NF－κB活化抑制劑，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)TLR4、NF－κB的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)及免疫紊亂的效果，可能是高血壓的分子藥理作用機(jī)制。也發(fā)現(xiàn)丹皮酚可通過(guò)抑制其表達(dá)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，TLR-NF-κB信號(hào)途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂是高血壓損傷的機(jī)制之一［22］。成俊等［23］發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能減弱阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征并高血壓大鼠脂肪組織TLR4的表達(dá)，對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征并高血壓大鼠血壓有明顯的降壓作用。左可可等［2］研究表明桑蒺合劑可改善肝火亢盛夾痰證高血壓病患者的臨床癥狀，減少外周血單核細(xì)胞表面TLR4及炎性因子的表達(dá)，在一定程度上抑制免疫與炎性反應(yīng)。黃漢超等［24］發(fā)現(xiàn)六君丹參顆?？上抡{(diào)TLR4的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損心肌。

3　展望

諸多研究表明TLR4信號(hào)通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與高血壓病的發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性，而干預(yù)TLR4的表達(dá)對(duì)于改善血壓及相應(yīng)的并發(fā)癥有一定的效果［25］。目前，就TLR4信號(hào)通路在高血壓的發(fā)生發(fā)展作用，以及具體的作用環(huán)節(jié)，尚不完全確定，觀察TLR4阻斷后是否可以抑制高血壓的起始和進(jìn)展，是否可以保護(hù)血管內(nèi)皮和心腎等器官功能等尚需進(jìn)一步的研究。所以，研究TLR4與高血壓的相關(guān)性及其基因表達(dá)變化，對(duì)于我們更全面的了解高血壓的發(fā)病機(jī)制，拓展高血壓的治療思路，延緩高血壓患者的靶器官損害，以及臨床治療中抗炎作用降壓藥的選擇十分重要。當(dāng)前，我們還需要進(jìn)行深入的研究和探索，也希望在未來(lái)能對(duì)TLR4信號(hào)通路了解更全面，對(duì)于臨床疾病的治療更具有指導(dǎo)意義。

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The Research Progress of TLR4 Inflammation Pathway on Hypertension

CHENG Xiaozhu1，DONG Changwu2，PU Yanping1
（1.Graduate School，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China；2.Clinical College of Traditional Chinese Medicine，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China）

As the incidence of hypertension increased year by year，the study of hypertension is also growing.From now on，we can't clearly make sure the role of chronic inflammation on the pathogenesis of hypertension mechanism，but it is a new and valuable research direction.Recent research showed that hypertension is closely related to immune and chronic inflammation，as well as the occurrence and development of hypertension and target organ damage.So，this research has a significant impact on human health and drug discovery.As an inflammatory signaling pathway，TLR4 have certain effect on the control of hypertension.This article will summarize the research progress of TLR4 in the treatment of hypertension in recent years.

hypertension；inflammation；TLR4；mechanism research；vertigo

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.15.065

1672-2779（2016）-15-0146-03

安徽高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（No：KJ2015A097）

dcw1018@aliyun.com

（本文編輯：李海燕 本文校對(duì)：汪 莉2016-04-26）