抑郁癥與睡眠障礙共病研究

翟曉杰 王帆 劉彥隆 康毅敏 柴新麗, 李存保

(1.內蒙古醫科大學，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫院，北京，100096； 3.溫州醫科大學藥學院，溫州，325035)

抑郁癥與睡眠障礙共病研究

翟曉杰1，2王帆2劉彥隆3康毅敏2柴新麗1,2李存保1

(1.內蒙古醫科大學，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫院，北京，100096； 3.溫州醫科大學藥學院，溫州，325035)

抑郁癥是與睡眠障礙相關的最常見的精神疾病。約80%的抑郁癥患者存在睡眠問題。本文在現有研究的基礎上，對抑郁癥睡眠障礙的腦電圖監測、神經生物學機制與治療方面的研究進行綜述。

抑郁癥；睡眠障礙；共病

抑郁癥是一種常見的精神障礙，世界衛生組織根據DSM-IV診斷評估顯示，發達國家抑郁癥患病率為14.6%，發展中國家為11.1%[1]。隨著現代生活節奏加快，生活壓力加大，抑郁癥的發病率也逐年上升。睡眠障礙是抑郁癥最常見的臨床表現，80%的抑郁癥患者存在睡眠障礙[2]。其主要表現為：入睡困難、早醒、睡眠呼吸暫停以及總睡眠時間減少和頻發噩夢等[3]。

抑郁癥和睡眠障礙常共患發生，流行病學分析表明，抑郁癥患者出現睡眠異常的頻率高于正常人群，表現睡眠障礙的人發生抑郁癥的風險也高于正常人群[4]。研究抑郁癥和睡眠障礙共病對防治和患者生活質量的改善都十分重要。

1 抑郁癥和睡眠障礙

1.1 共病 睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、不寧腿綜合癥(Restless Legs Syndrome，RLS)、嗜睡癥等睡眠障礙，在抑郁癥患者中比在正常人群中更為常見[5]。OSA疾病中大約有2.4%的男性和5.2%的女性共患抑郁癥[6]。研究發現，大約26%抑郁癥患者可出現RLS癥狀，因此認為抑郁癥是RLS的危險因素。一項電話調查顯示，大約50%的精神疾病并發RLS[7]。Ohayon等人的調查顯示，正常人群中抑郁癥的發病率為6.4%，而在發作性嗜睡癥的患者中抑郁癥發病率可高達19.2%[8]。

1.2 腦電圖 睡眠傳統上分為兩個階段，快眼動期(Rapid Eye Movment，REM)和非快眼動睡眠期(Non-rapid Eye Movment，NREM)。NREM期又可分為1、2、3、4期，其中3、4期合稱慢波睡眠期(Slow Wake Sleep，SWS)[9]。15%～35%的抑郁癥患者嗜睡，主要的睡眠腦電圖改變包括：1)睡眠的連續性減弱(睡眠潛伏期延長、睡眠覺醒增多、清晨早醒)；2)REM期睡眠周期增多；3)NREM期睡眠變化(SWS睡眠減少)[10]。抑郁癥與深睡眠也密切相關，睡眠障礙越重深睡眠越少。通常，抑郁癥患者出現整晚NREM期SWS時程異常、第一個NREM期慢波波幅降低、慢波睡眠的高峰移到第二個睡眠周期的癥狀。因此，推測抑郁癥患者存在SWS調控障礙。一項針對無藥物依賴的抑郁癥患者連續3周的睡眠腦電圖研究顯示，REM睡眠潛伏期減少、睡眠連續性減弱和NREM期睡眠改變，這可以作為抑郁癥患者睡眠的特征性變化[11]。同樣，對青少年抑郁癥患者的腦電圖研究發現，與正常青少年相比，青少年抑郁癥患者REM期睡眠明顯減少，這支持了將睡眠腦電圖改變作為抑郁癥生物標志的觀點[12]。相反，也有研究指出抑郁癥和睡眠障礙之間不存在相關關系，Kupfer等人發現，漢密爾頓抑郁量表評分和REM潛伏期之間不相關[13]。Goetz等人的抑郁癥病例-對照研究則認為，睡眠腦電圖和抑郁癥之間不相關[14]。

綜上，雖然抑郁癥和睡眠障礙關聯的腦電研究還存在爭議，但就目前所知，二者之間有著不可分割的關系，而且需要更為詳細的腦電圖研究明確抑郁癥和睡眠障礙之間的聯系。抑郁癥和睡眠障礙之間有著密切的相關性，關注抑郁癥和睡眠障礙共患的腦電研究尤為重要。

2 抑郁癥睡眠障礙的生物學機制

2.1 內分泌系統 下丘腦-垂體-腎上腺軸過度興奮是抑郁癥和睡眠障礙的標記之一[15]。研究發現，神經內分泌因素在抑郁癥睡眠障礙的發生發展中起到了重要作用，例如：促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促腎上腺皮質激素、皮質醇[16]。觀察顯示，抑郁癥患者在急性發作期皮質醇和促腎上腺激素水平顯著上升，且使用CRH拮抗劑的年輕抑郁癥患者與正常人群相比表現出晨起皮質醇分泌減少的癥狀[17]。皮質醇水平升高時，抑郁癥患者覺醒頻率減少，因此，使用CRH拮抗劑可以使抑郁癥患者的睡眠趨于正?；痆11]。一項血清皮質醇水平和睡眠抑郁的研究也表明，皮質醇水平和Beck抑郁量表的評分呈正相關[18]。24小時尿皮質醇水平升高也可見于抑郁睡眠障礙，血皮質醇水平的升高與抑郁復發的危險增加有關[19]。

生理狀態下，褪黑素(Melatonin，MT)與睡眠節律密切相關。MT受體亞型與特異性受體結合進入細胞內，啟動相應的信號傳導影響神經營養因子的表達，進而影響神經生物的節律，導致抑郁情緒和睡眠障礙。抑郁癥睡眠障礙的患者血漿MT水平明顯降低，且睡眠節律紊亂的嚴重程度與血漿MT水平呈現負相關。這提示抑郁患者睡眠障礙可能與MT功能低下有關[20]。嗜睡癥的特點是不可抗拒的睡眠發作。嗜睡癥除了改變REM期睡眠，還會引起下丘腦分泌素紊亂[15]。神經解剖學研究發現，下丘腦分泌素分布廣泛，包括邊緣結構、藍斑和中縫核。由于藍斑和中縫核參與調節情緒和神經內分泌功能，所以認為抑郁癥和嗜睡癥存在共同的發病因素[15]。由此可見，內分泌系統在抑郁癥和睡眠障礙的發病中起到了重要作用。

2.2 神經遞質 神經遞質中，抑郁癥與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)密切相關。多種抗抑郁劑均通過5-HT介導發揮作用。5-HT參與睡眠周期的調節，且5-HT的活性降低有利于膽堿能神經元活化，并且介導REM期睡眠[21]。既往研究表明，慢波睡眠的啟動和抑郁患者腦脊液中5-HT的主要代謝產物5-羥吲哚醋酸的水平有關[22]。睡眠中REM期開始時，去甲腎上腺素和多巴胺的活性減少，而膽堿能的活性增加[23]。膽堿能快眼動睡眠誘導試驗發現，睡前給予抑郁癥患者膽堿酯酶抑制劑，可以降低抑郁癥患者的睡眠潛伏期，這提示了抑郁癥患者中樞膽堿能敏感性增高[24]。5-HT活性的下降、膽堿能的增強、抑郁癥睡眠潛伏期延長和REM期活動增強的一致性，表明抑郁癥和睡眠障礙的發病機制密切相關。OSA是一種在睡眠時發生呼吸暫停的睡眠障礙。據推測，抑郁癥患者多巴胺水平的降低可能會使氣道的肌肉擴張，是合并OSA可能的機制，但是抗抑郁劑的使用并沒有改善OSA因而解釋未得到證實[25]。

2.3 基因遺傳多態性 睡眠障礙和抑郁癥之間的親密關系還表現在控制生物節律的基因水平上。晝夜節律的調節被定位于視交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)和下丘腦的同步控制。研究發現與SCN相互作用的基因是對睡眠也有重要作用的時間基因，而時間基因在抑郁癥患者中具有多態性。因此，從最初的睡眠障礙到抑郁的發生有相關性[26]。其它與抑郁相關的基因是單胺氧化酶A和多巴胺啟動子基因多態性，后者同嚴重失眠和西酞普蘭治療抑郁的副作用有正相關性[27]。

一項對大鼠的研究發現，基因miRNA-182，可以編碼晝夜節律的內源性調節。研究顯示，抑郁癥患者血清中存在miRNA-182表達，由于rs76481776T等位基因單核苷酸變換的多態性，導致premiRNA-182出現不成熟表達，由此產生睡眠-覺醒周期紊亂[28]。這一機制已被提議作為抑郁癥患者發生睡眠障礙的原因之一。由此可見，在基因遺傳多態性與表觀遺傳學水平上也表明抑郁癥和睡眠障礙存在聯系。

3 抑郁癥睡眠障礙的治療

3.1 藥物治療 對抑郁癥患者失眠治療的研究發現，與安慰劑組相比苯二氮卓類受體激動劑組可改善患者的晝夜節律和睡眠質量[29]。鎮靜抗抑郁藥物如米氮平、三甲丙咪嗪、阿米替林，經常在臨床上用于治療抑郁癥患者的睡眠問題，但是沒有確切的證據表明可以被長期使用[30]。曲唑酮發揮抗抑郁作用是通過抑制5-HT2A和5-HT2C受體來實現的，但是在一小部分人的使用中也發現有一定的鎮靜催眠和抗膽堿的功能[31]。另外一種抗抑郁藥阿戈美拉汀是MT，MT1和MT2受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑，可以通過提高抑郁癥患者的睡眠效率達到改善睡眠質量的效果，并且可以增加SWS期和NREM期時長[32]。

3.2 認知行為治療 一項進行了行為干預和刺激睡眠控制指令的治療發現，該行為認知療法包括改變對失眠的認知和糾正睡眠失調的信念，這些措施被認為可以有效改善抑郁癥患者的睡眠[29]。Manber等人也發現通過改善抑郁癥患者的認知功能，可以干預和影響睡眠的行為和信念(自殺觀念、自尊)，這些都被認為可以進一步改善患者的抑郁狀態[33]。對于抑郁癥的治療也可以調節睡眠，改善睡眠障礙。

3.3 無抽搐電休克治療 無抽搐電休克治療(Electroconvulsive Therapy，ECT)是指通過注射適量肌肉松弛劑，利用一定量的電流刺激大腦引起患者意識喪失，從而達到治療各種精神疾病目的的方法[34]。近期的一項研究發現，ECT治療重性抑郁癥的效果已經超越抗抑郁癥的藥物。并且通過分析抑郁癥患者的多導睡眠圖發現，ECT可以增加抑郁癥患者的總睡眠時間，抑制REM期睡眠[35]。目前關于ECT治療抑郁癥睡眠障礙的研究資料還不充足，需要進一步做深入的探討。

4 展望

抑郁癥共患睡眠障礙嚴重影響了患者的生活質量，也給治療帶來了巨大的問題。神經生物學、藥理學、生理學等其他學科已證實抑郁癥和睡眠障礙存在密不可分的關系。研究二者相關的發病機制和其發生發展的關系，并尋找相關的影響因素和治療手段，降低抑郁癥和睡眠障礙的發生率，對促進患者的身心健康有重要意義。

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Comorbidity Research of Depression and Sleep

Zhai Xiaojie1,2, Wang Fan2, Liu Yanlong3, Kang Yimin2, Cai Xinl1,2, Li Cunbao1

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot, 010110; 2.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing, 100096;3.WenzhouMedicalCollegePharmacySchool,Wenzhou, 325035)

Among all psychiatric disorders，depression is the most common problem correlated with sleep disorder.It is estimated that 80% depressive patients suffer from sleep problems.This review focuses on the electroencephalogram，neurobiological mechanisms and treatment of sleep disorders of depression.

Depression;Sleep disorder;Comorbidity

李存保,E-mail:licunbao5159@sina.com

R56;R749,4-1

A

2095-7130(2016)06-330-334