視神經脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4-IgG抗體水平變化及意義

杜慧杰，楚蘭，徐竹，賀電，蔡剛，邵冰，夏聰

(1貴州醫科大學，貴陽55004；2貴州醫科大學附屬醫院)

視神經脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4-IgG抗體水平變化及意義

杜慧杰1，楚蘭2，徐竹2，賀電2，蔡剛2，邵冰1，夏聰1

(1貴州醫科大學，貴陽55004；2貴州醫科大學附屬醫院)

目的 探討血清水通道蛋白4(AQP4)-IgG抗體在視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)發生、發展中的作用。方法研究對象為73例NMOSD患者，根據血清AQP4-IgG抗體檢測結果分為陰性組31例，陽性組42例。收集兩組性別、發病年齡、民族、首發表現、病程等一般資料；采用擴展殘疾狀況量表(EDSS)評分評價兩組神經功能缺損情況，磁共振成像(MRI)檢查脊髓受累節段個數及病灶分布情況。結果陰性組和陽性組女性所占比例分別為54.8%、78.6%，EDSS評分分別為(3.4±1.9)、(4.3±2.0)分，脊髓受累節段個數分別為(4.2±1.3)、(5.9±2.9)個；兩組比較P均<0.05。兩組發病年齡、民族、首發表現、病程、病灶分布情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論血清AQP4-IgG抗體陽性NMOSD患者女性所占比例較高，神經功能缺損癥狀重，脊髓受累節段多。

視神經脊髓炎譜系疾病；水通道蛋白4；磁共振成像

視神經脊髓炎(NMO)是一種免疫介導的，主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病；其發病率為(1～3)/100 000，好發于中年女性，致殘率較高[1,2]。水通道蛋白4(AQP4)抗體為NMO的特異性生物標志物，目前已納入NMO診斷的支持標準[3]。臨床中部分患者并不完全滿足NMO診斷標準，但其血清AQP4-IgG抗體呈陽性，如復發性視神經炎(rON)、雙側視神經炎(BON)、長節段橫貫性脊髓炎(LETM)等，因此有學者提出了視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的概念[1]。盡管AQP4-IgG抗體被認為NMOSD的血清生物學標志物，但部分臨床及神經影像學表現符合NMOSD的患者血清中未能檢測到該抗體。2013年10月～2015年12月，我們收治73例NMOSD患者，現分析其AQP4-IgG抗體檢測結果及其與臨床、影像學特征的關系。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇同期貴州醫科大學附屬醫院收治的NMOSD患者73例，男23例、女50例，年齡5～75(35.9±16.1)歲；漢族62例，少數民族11例；病程12～275個月；擴展殘疾狀況量表(EDSS)評分1.0～8.5(3.9±1.9)分。患者均符合2015年NMO診斷專家組修訂的NMOSD診斷共識[4]。AQP4-IgG陽性的NMOSD診斷標準：①至少有1項核心癥狀；②用可靠的方法檢測AQP4-IgG陽性(推薦CBA法)；③排除其他診斷。AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未知狀態的NMOSD診斷標準：①在1次或多次臨床發作中，至少2項核心臨床特征并滿足下列全部條件：至少1項臨床核心特征為rON，急性LETM或延髓極后區綜合征；空間多發(2個或以上不同的臨床核心特征)；滿足MRI附加條件；②用可靠的方法檢測AQP4-IgG陰性或未檢測；③排除其他診斷。核心臨床特征：①rON；②急性脊髓炎；③極后區綜合征；④其他腦干綜合征；⑤癥狀性發作性睡病、間腦綜合征、腦MRI有NMOSD特征性間腦病變；⑥大腦綜合征伴有NMOSD特征性大腦病變。AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未知狀態NMOSD MRI的附加條件：①急性rON：需顱腦MRI有下列之一表現：顱腦MRI正常或僅有非特異性白質病變；視神經長T2信號或T1增強信號>1/2，視神經長度或病變累及視交叉；②急性脊髓炎：長脊髓病變>3個連續椎體病變，或有脊髓炎病史的患者相應脊髓萎縮>3個連續椎體節段；③極后區綜合征：延髓背側/極后區病變；④急性腦干綜合征：腦干室膜周圍病變。排除急性播散性腦脊髓炎、中樞神經系統(CNS)感染、CNS代謝性疾病、CNS血管炎等。患者于接受糖皮質激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白或血漿置換治療前抽取清晨空腹靜脈血，采用M23型AQP4轉染細胞檢測法檢測血清AQP4-IgG抗體，其中血清AQP4-IgG抗體陽性42例(57.5%，陽性組)、陰性31例(42.5%，陰性組)。

表1 兩組臨床病理參數比較

注：a為極后區綜合征，即無法用其他原因解釋的發作性呃逆、惡心或嘔吐；b為典型病灶，即顱內病變主要位于第三、四腦室或導水管周圍、腦室旁、胼胝體底面的室管膜周、下丘腦、線樣延髓；c為非典型病灶，即盧布內病變累及大腦半球、胼胝體、間腦、腦干、小腦。

2 討論

Yan等[5]研究顯示，63.2%的NMOSD患者AQP4-IgG抗體陽性。本研究中NMOSD患者血清AQP4-IgG抗體陽性率為57.5%，與Yan等[5]的研究結果基本一致。本研究陰性組女性患者所占比例明顯低于陽性組，與既往研究[6,7]結論一致，可能與雌激素可以調節抗原在細胞膜上的表達，增加細胞抗原性，導致特異性抗體形成有關。本研究陰性組EDSS評分明顯低于陽性組，提示AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD患者神經功能缺損癥狀較輕[8,9]。NMOSD患者多以rON或脊髓炎為首發表現，但本研究首發表現與患者AQP4-IgG抗體狀態無關，與既往研究結果相符[10,11]。

本研究兩組病灶分布情況(視神經、脊髓、顱腦)比較無明顯差異，與既往研究相同[7，10]。提示AQP4-IgG抗體可能對顱內結構的損害無明顯特異性。典型的NMOSD顱內病灶與AQP4高表達區域一致，主要位于第三、四腦室或導水管周圍、側腦室旁、胼胝體底面的室管膜周以及下丘腦[1]，但本研究發現兩組顱內病灶多為非典型。NMOSD患者的脊髓病變以頸髓和上段胸髓受累為主，大于3個椎體節段并且延髓至頸髓的連續廣泛損害是NMOSD的獨特表現[12]。本研究中陰性組脊髓受累節段個數明顯少于陽性組，與尤小凡等[13]研究一致，提示AQP4-IgG抗體陽性NMOSD患者累及脊髓范圍可能更廣泛。但是本研究中兩組脊髓病灶分布比較無明顯差異。張大啟等[8]研究顯示，AQP4-IgG抗體陽性和陰性NMOSD患者脊髓病灶長度及部位分布均無明顯差異。因此，關于AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD患者是否存在較少的脊髓病變，尚需多中心、大樣本的前瞻性研究來進一步證實。

由上可見，血清AQP4-IgG抗體陰性NMOSD患者的部分臨床及影像學表現與抗體陽性NMOSD患者相似，但又有著區別于抗體陽性患者的特征。盡管目前普遍認為，AQP4-IgG抗體直接參與了NMOSD的發病，但部分NMOSD患者血清AQP4-IgG抗體卻顯示為陰性，造成該現象的原因可能有：①AQP4-IgG抗體陽性率存在種族及地域差異[14]。②各種檢測方法敏感性和特異性不一[15]。③部分患者可能為多發性硬化(MS)，研究發現對人白細胞抗原(HLA)易感的AQP4-IgG抗體陰性患者臨床表現更類似MS，而不是AQP4-IgG抗體陽性的NMO[16]。④采血前已進行免疫抑制劑或血漿置換治療，國際NMO診斷小組認為AQP4-IgG抗體陰性有轉化為陽性的可能，故應在使用血漿置換或免疫抑制劑前檢測抗體，尤其是當AQP4-IgG抗體陰性患者病情再次復發時[4]。⑤可能與病毒或細菌感染有關[17]。⑥可能存在其他自身抗體，如在一些血清AQP4-IgG抗體陰性的患者血清中存在抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體[18]。

綜上所述，血清AQP4-IgG抗體陽性的NMOSD患者女性所占比例較高，其神經功能缺損癥狀相對較重，脊髓受累節段相對較多。本研究納入例數較少，目前尚需多種族、多地區、大樣本研究進一步證實。

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2016-04-04)