青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制研究及臨床展望

劉越　屈中玉　萬里新

青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制研究及臨床展望

劉越屈中玉萬里新

青蒿素自1973年被用于臨床以來，在瘧疾治療方面收到良好效果，是世界公認(rèn)的治療瘧疾最有效藥物。近年來，隨著人們對(duì)青蒿素研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)青蒿素還具有抑制腫瘤血管生成、延緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、和增加化療敏感性等作用，具有良好的抗腫瘤作用。已有國(guó)內(nèi)外多篇報(bào)道青蒿素在各種腫瘤抑制方面的良好表現(xiàn)，其臨床應(yīng)用前景廣闊。

青蒿素；抗腫瘤；細(xì)胞凋亡；機(jī)制

青蒿素是在1972年由我國(guó)藥物學(xué)家從菊科植物黃花蒿中提取分離出的一種有過氧化基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，最早應(yīng)用于臨床是因?yàn)槠鋵?duì)瘧疾的良好療效［1］。青蒿素可以使瘧原蟲紅內(nèi)期膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，阻斷瘧蟲營(yíng)養(yǎng)攝取，使其損失大量胞漿而死亡，為人類抗瘧戰(zhàn)之利器［2］。近年來，人們發(fā)現(xiàn)青蒿素同時(shí)具有良好的抗腫瘤作用，一度成為腫瘤界的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)已有國(guó)內(nèi)外多篇報(bào)道青蒿素及其衍生物抑制腫瘤的作用，但主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。本文將對(duì)青蒿素對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行分析，為其成為臨床抗腫瘤新藥提供理論依據(jù)。

1　青蒿素可抑制腫瘤新生血管生成

腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移都與新生血管的形成有著密切的關(guān)系，因此，抑制腫瘤新生血管生成成為目前抗腫瘤的重要靶點(diǎn)。腫瘤新生血管的形成主要是通過腫瘤分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體，使血管通透性增強(qiáng)，促進(jìn)基底干細(xì)胞的遷移、分裂和增殖，加速血管腔的形成，最終促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)［3］。由此可見，阻礙腫瘤細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的任何一個(gè)作用機(jī)制，就能夠達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，最終抑制腫瘤的增殖。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是目前已知作用最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子之一，在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中都有表達(dá)。青蒿素類藥物可以降低腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞受體的表達(dá)能力，從而阻礙腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

2　青蒿素可延緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期

目前臨床治療腫瘤的機(jī)理是抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，主要是通過藥物等手段將腫瘤細(xì)胞阻滯在S期前，抑制細(xì)胞DNA的正常合成，從而破壞腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到治療的目的。而腫瘤細(xì)胞又具有去分化的G1-S期卡點(diǎn)失常，使進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)量增多，青蒿素能夠抑制腫瘤細(xì)胞停滯在不同的周期位點(diǎn)，進(jìn)而阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［4］。同時(shí)青蒿素還能夠?qū)⒁认侔⑽赴⑹彻馨┘?xì)胞阻滯在G0+G1期，延長(zhǎng)S期，從而延長(zhǎng)腫瘤增殖周期。雖然學(xué)者研究結(jié)果不完全相同，但均說明青蒿素及其衍生物能夠阻滯細(xì)胞生長(zhǎng)周期，抑制腫瘤的增殖作用。

3　青蒿素可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞生長(zhǎng)過程中受基因調(diào)控程序的引導(dǎo)，發(fā)生的自殺性死亡，當(dāng)細(xì)胞接收到凋亡信息后，通過信號(hào)傳遞，操作正負(fù)因子的表達(dá)過程，使細(xì)胞主動(dòng)死亡［5］；細(xì)胞凋亡過程是機(jī)體的調(diào)控機(jī)制引發(fā)的穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境、控制發(fā)育的基因活動(dòng)程序。但腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是自身凋亡受阻，而增殖異常活躍；如果能夠利用藥物來加速腫瘤細(xì)胞的凋亡周期，降低對(duì)控制腫瘤增殖和擴(kuò)散具有重要意義。細(xì)胞凋亡過程中，線粒體途徑是重要的途徑之一，青蒿素可以與腫瘤細(xì)胞的活性氧簇發(fā)生關(guān)系，使腫瘤細(xì)胞的活性氧簇增高，線粒體膜發(fā)生質(zhì)性氧化，通透性降低，線粒體膜電位下降，致使細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）等釋放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最終激活Caspase-3從而引起細(xì)胞凋亡［6］。Caspase-3是細(xì)胞凋亡程序中重要的剪切酶，Caspase-3活性增加可使腫瘤細(xì)胞凋亡速度加快。另外，青蒿素還可以促進(jìn)線粒體中的Bax與Bcl-2的結(jié)合，加速線粒體細(xì)胞中胞色素C的釋放，從而加快腫瘤細(xì)胞凋亡速度［7］。

4　青蒿素具有增加化療敏感性的作用

在治療腫瘤疾病的過程中，化療藥物在尋找并殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，能夠刺激腫瘤細(xì)胞周圍正常細(xì)胞產(chǎn)生一種刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致化療效果降低，腫瘤細(xì)胞逐漸產(chǎn)生耐藥性，使腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性降低。青蒿素可通過抑制腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐化療作用［8］。另外，有研究還表明，青蒿素與5-FU、吡柔比星、多柔比星等抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有增強(qiáng)抗腫瘤作用。

5　展望

腫瘤作為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，一直以來都是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)，雖然近年來化療新藥不斷推出，放療技術(shù)日益成熟和發(fā)展，但腫瘤細(xì)胞的敏感性反而有所下降，并且化療藥物的毒副作用對(duì)患者機(jī)體的損傷嚴(yán)重，很多患者甚至不能堅(jiān)持治療。而青蒿素作為抗瘧疾首推藥物，在抗腫瘤方面同樣具有顯著作用，其不僅細(xì)胞毒性低，而且還能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐化療性，使腫瘤細(xì)胞重新對(duì)化療藥物具有敏感性，增加抗腫瘤作用。雖然目前青蒿素的抗腫瘤作用大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，但我們相信，研制出新型抗腫瘤青蒿素藥物，并應(yīng)用于臨床是抗腫瘤界日后努力的方向。

［1］郭燕，王俊，陳正堂. 青蒿素類藥物的藥理作用新進(jìn)展［J］. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11（6）：615-620.

［2］劉玉翠，楊陽，金嵩，等. 雙氫青蒿素抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35（3）：216-218.

［3］黃相麗，姚云峰. 青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（30）：97-98.

［4］張曉紅. 青蒿素類藥物抗腫瘤作用機(jī)制研究概況［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，29（1）：15-16.

［5］李燕飛，朱衛(wèi)平. 青蒿素抗腫瘤作用的研究進(jìn)展［J］. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（3）：341-342.

［6］劉丹，孫洪勝. 青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］. 山東醫(yī)藥，2016，56（18）：99-102.

［7］李靜，陳永順，賈曉棟，等. 雙氫青蒿素抗乳腺癌 MDAMB-231細(xì)胞裸鼠移植瘤作用實(shí)驗(yàn)研究［J］. 安徽醫(yī)藥，2013，17 （12）：2031-2033.

［8］尹紀(jì)業(yè)，王和枚，丁日高. 青蒿素及其衍生物毒理學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28（2）：301-314.

Research and Clinical Prospect of Artemisinin Anti Tumor Mechanism

LIU Yue QU Zhongyu WAN Lixin The First Oncology Department， Nanyang Central Hospital， Nanyang He'nan 473000， China

Artemisinin， which has been used in clinical practice since 1973，has received good results in malaria treatment and is recognized as the most effective treatment for malaria in the world. In recent years， with the people of artemisinin research in-depth， it was found artemisinine possesses inhibition tumor vessel formation， delaying tumor cell growth cycle and promote tumor cell apoptosis， and increase the sensitivity to chemotherapy，has good anti-tumor effect. There have been many reports about the good performance of artemisinin in various kinds of tumor inhibition， and its clinical application prospect is broad.

Artemisinin， Anti tumor， Apoptosis， Mechanism

R285

A

1674-9308（2016）22-0143-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.22.093

河南省南陽市中心醫(yī)院腫瘤一科，河南 南陽 473000