吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果比較

張建軍 蔡維奇 張紹崎 方先林

(江蘇省南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院暨徐州醫學院附屬宿遷醫院泌尿外科，宿遷市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

論著·臨床研究

吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果比較

張建軍 蔡維奇 張紹崎 方先林

(江蘇省南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院暨徐州醫學院附屬宿遷醫院泌尿外科，宿遷市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

目的 對比吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)后復發的效果和安全性。方法 將行TURBT后的79例NMIBC患者隨機分為吉西他濱組39例和吡柔比星組40例，于術后1周開始分別采用吉西他濱和吡柔比星規律膀胱灌注，比較兩組的腫瘤復發率、無復發生存時間及化療副作用發生情況。結果 隨訪12～32個月，吉西他濱組及吡柔比星組1年復發率分別為7.7%(3/39)、17.5%(7/40)，32個月累積復發率分別為12.8%(5/39)、25.0%(10/40)，兩組1年復發率及累積復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。吉西他濱組及吡柔比星組患者的無復發生存時間分別為(29.57±1.03)個月和(21.31±4.70)個月，吉西他濱組無復發生存時間長于高于吡柔比星組(P<0.05)。吉西他濱組膀胱刺激癥狀及血尿發生率低于吡柔比星組(P<0.05)。結論 吉西他濱膀胱灌注預防NMIBC術后復發療效滿意,不良反應輕，值得臨床應用。

膀胱癌；吉西他濱；吡柔比星；膀胱灌注；經尿道膀胱腫瘤電切術

在我國，膀胱癌的發病率居泌尿生殖系惡性腫瘤首位，70%～80%是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。行經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療NMIBC首選方法，但術后容易復發。而應用化療藥物膀胱灌注化療可延緩腫瘤復發，提高患者生存率。本研究對79例TURBT后的NMIBC患者采用吉西他濱或吡柔比星行膀胱灌注化療，評估其療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年6月至2015年2月在我院行TURBT的NMIBC患者79例，均經術后病理確診，男67例、女12例，年齡50～81歲，腫瘤單發69例、多發10例；初發腫瘤71例、復發8例，其中1例為既往行膀胱部分切除術后復發病例，7例為行TURBT術后復發病例。腫瘤直徑為0.5～2.5(1.27±0.54)cm。術前常規行腹部、泌尿系彩超及胸片檢查，予膀胱鏡檢查加活檢，并行盆腔CT檢查了解腫瘤浸潤深度并明確有無盆腔淋巴結轉移。所有病例均成功實施TURBT。采用隨機數表法將患者分為吉西他濱組39例及吡柔比星組40例。兩組性別、年齡、臨床分期、腫瘤初復發情況及腫瘤單多發情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均于術后1周開始規律膀胱灌注。吉西他濱組：應用吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，生產批號：130407)1 000 mg加50 ml生理鹽水經一次性導尿管注入膀胱內，保留30 min。吡柔比星組：應用吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，生產批號：1304C6)30 mg加5%葡萄糖注射液50 ml，經導尿管注入膀胱內，保留30 min。兩組膀胱灌注開始時每周1次，共計8次，以后每月1次，共計10次。觀察膀胱灌注后患者有無尿頻、尿急、尿痛、血尿、皮疹、尿道狹窄表現，定期行血常規、尿常規、泌尿系彩超、肝腎功能等檢查。術后第1年每3個月復查膀胱鏡1次，第2、3年每6個月復查膀胱鏡1次。

1.3 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗，無復發生存時間采用Kaplan-Meier分析，比較采用Log-Rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 79例患者均隨訪至2016年2月，隨訪12～32個月，平均20個月。吉西他濱組及吡柔比星組的1年復發率及累積復發率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。吉西他濱組及吡柔比星組患者的無復發生存時間分別為(29.57±1.03)個月和(21.31±4.70)個月，吉西他濱組患者腫瘤無復發生存時間長于吡柔比星組(Log-Rank檢驗：χ2=4.419，P=0.036)，見圖1。

表2 兩組患者復發率的比較(n，%)

圖1 兩組患者的生存曲線

2.2 兩組治療后不良反應發生情況的比較 吉西他濱組的膀胱刺激癥狀及血尿發生率低于吡柔比星組(P<0.05)，兩組均未見尿道狹窄、肝腎功能損害和其他不良反應發生。見表3。

表3 兩組患者灌注治療后不良反應發生情況比較(n，%)

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，具有高復發性的特點，其中大部分為NMIBC。TURBT是NMIBC主要的治療手段，但10%～67%的患者會在術后12個月內復發，24%～84%的患者在術后5年內復發，這與原發腫瘤切除不完全、腫瘤細胞種植或新發腫瘤有關[1]。有文獻報告膀胱內灌注藥物可使TURBT術后NMIBC近期復發率下降15%～20%，遠期復發率下降6%左右[2]。因此，術后進行膀胱內藥物灌注以降低或延緩腫瘤復發，對提高患者生存率具有重要意義。臨床上用于膀胱灌注化療的藥物種類繁多，但對于哪種藥物更具優勢未達成共識。

吡柔比星是臨床最為常用的化療藥物之一，是新一代半合成蒽環類抗腫瘤藥物。膀胱灌注吡柔比星后僅少量被正常膀胱吸收，而在膀胱腫瘤組織中的濃度較高[3]，具有較好腫瘤組織靶向性分布，對肝、腎組織損害較小，全身不良反應輕。Kawamura等[4]認為采用30 mg 吡柔比星保留30 min預防術后復發效果最好，且副作用輕。

吉西他濱是一種新型化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應低等特點，最早應用于治療肺癌和胰腺癌，近年來已被大量應用于晚期膀胱癌的靜脈化療，近期開始應用于膀胱癌的灌注化療。其抗腫瘤的機制為：在被腫瘤細胞攝取后，發生磷酸化而被整合進入RNA和DNA，從而抑制細胞增殖并引起細胞凋亡，并可在人體腫瘤內長時間滯留，從而減少膀胱癌的復發。Dalbagni等[5]發現吉西他濱對高危且拒絕膀胱切除的膀胱癌患者是安全有效的。臨床研究顯示，將吉西他濱用作卡介苗治療失敗的高危膀胱癌術后膀胱局部灌洗的治療藥物，有良好的治療作用[6-7]。通常應用卡介苗膀胱灌注治療時常常出現較嚴重的不良反應，且目前國內大部分地區很難得到適合膀胱灌注的卡介苗劑型。曹明等[8]比較吉西他濱、絲裂霉素、表阿霉素和羥基樹堿行膀胱灌注的療效，結果發現采用吉西他濱灌注的患者2年無復發生存率顯著下降，且吉西他濱1 000 mg劑量組和2 000 mg劑量組間效果相近，而常見的不良反應無明顯差異。本研究結果顯示，兩組患者的1年復發率、32個月累積復發率比較，差異無明顯統計學意義(P>0.05)，但吉西他濱組的無復發生存時間明顯長于吡柔比星組(P<0.05)，提示采用1 000 mg吉西他濱行膀胱灌注化療預防NMIBC復發具有良好效果。此外，吉西他濱組患者的膀胱刺激癥狀及血尿發生率均低于吡柔比星組(P<0.05)，提示吉西他濱行膀胱灌注化療的不良反應更輕，具有更高的安全性。

綜上所述，吉西他濱應用于預防NMIBC復發取得了較好的近期療效，較吡柔比星不良反應更輕，為膀胱癌術后膀胱灌注化療提供了新的思路，值得臨床應用。但目前缺乏大樣本數據且遠期療效不明確，有待于進一步研究。

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[2] Lamm DL.Intravesical therapy for superficial bladder cancer:slow but steady progress[J].J Clin Oncol,2003,21(23):4 259-4 260.

[3] 梁華民,齊文旭,張 明.膀胱癌保留膀胱術后膀胱灌注藥物的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復,2010,17(1):67-68,71.

[4] Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at thirty mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1996,23(4):465-470.

[5] Dalbagni G,Russo P,Bochner B,et al.Phase Ⅱ trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guérin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2 729-2 734.

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Comparison of efficacy between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer

ZHANGJian-jun,CAIWei-qi,ZHANGShao-qi,FANGXian-lin

(DepartmentofUrologicalSurgery,SuqianPeople′sHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup&theAffiliatedSuqianHospitalofXuzhouMedicalCollege,Suqian223800,China)

Objective To compare the efficacy and safety between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing the recurrence of non-muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor(TURBT).Methods Seventy-nine patients with non-muscle invasive bladder cancer after TURBT were randomly divided into gemcitabine group(n=39) and pirarubicin group(n=40).The gemcitabine group and pirarubicin group received regular intra-bladder perfusion with pirarubicin and gemcitabine after one week of TURBT respectively.The tumor recurrence rate,recurrence-free survival time and adverse reactions of chemotherapy were compared between the two groups.Results The patients received follow-up of 12-32 months.The one-year recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 7.7%(3/39) and 17.5%(7/40) respectively,the 32-month cumulative recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 12.8%(5/39) and 25.0%(10/40) respectively.There was no statistical difference in the one-year recurrence rate or 32-month cumulative recurrence rate between the two groups(P>0.05).The recurrence-free survival times of the gemcitabine group and pirarubicin group were (29.57±1.03) months and (21.31±4.70) months respectively,and the time of the gemcitabine group was longer than that of the pirarubicin group(P<0.05).The incidence rates of urinary disorders and hematuresis in the the gemcitabine group were lower than those in the pirarubicin group(P<0.05).Conclusion Intra-bladder perfusion with gemcitabine can obtain a satisfied efficacy and has slight adverse reactions for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer,and is worthy of clinical application.

Bladder cancer,Gemcitabine,Pirarubicin,Intra-bladder perfusion,Transurethral resection of bladder tumor

張建軍(1986～)，男，碩士，主治醫師、講師，研究方向：泌尿系腫瘤的基礎及臨床研究。

R 737.14

A

0253-4304(2016)09-1260-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.20

2016-04-07

2016-06-30)