不同維持量氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影響

吳志福

(廣西北海市人民醫院心內科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

臨床創新

不同維持量氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影響

吳志福

(廣西北海市人民醫院心內科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

目的 探討不同維持量氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影響。方法 104例ACS患者，隨機分為對照組55例和觀察組49例。對照組給予300 mg負荷量氯吡格雷，75 mg/d維持；觀察組給予300 mg負荷量氯吡格雷，150 mg/d維持，療程4周。比較兩組患者治療前后血小板聚集率、血小板抑制率、血小板膜糖蛋白(CD62p、CD63)、氯吡格雷抵抗率及不良反應。結果 用藥后48 h，對照組氯吡格雷抵抗率為30.9%，明顯高于觀察組的14.3%(P<0.05)；用藥后48 h，兩組血小板聚集率、CD62p、CD63均顯著降低，但觀察組低于對照組(P<0.05)；觀察組血小板抑制率高于對照組(P<0.05)。結論 氯吡格雷150 mg/d維持量可顯著改善ACS患者的血小板功能，降低氯吡格雷抵抗率，具有良好的耐受性和安全性。

急性冠狀動脈綜合征；氯吡格雷；血小板膜糖蛋白；血小板聚集

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂所致的完全性或不完全性閉塞性血栓為病理基礎的臨床綜合征[1]。采取氯吡格雷抗血小板防治ACS的療效已得到公認[2-3]，但有4%～44%的ACS患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)現象，這是導致部分患者經皮冠狀動脈介入術后預后不良的主要因素[4]。本研究探討不同維持量氯吡格雷對ACS患者血小板功能、CR發生的影響，并對其安全性進行評估，旨在為臨床用藥提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月至2014年5月我院心內科收治的ACS患者104例。均符合2004年美國心臟病學會/心臟病協會頒布的ACS診斷標準[5]。按隨機數字表法將入組患者分為對照組和觀察組。對照組55例，男性30例，女性25例；年齡38～79(54.5±6.8)歲；合并糖尿病13例，高脂血癥23例，高血壓10例。觀察組49例，男性28例，女性21例；年齡36～80(55.1±7.2)歲；合并糖尿病11例，高脂血癥20例，高血壓10例。兩組患者年齡、性別及合并癥等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)知情同意并簽署知情同意書者；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)嚴重出血傾向、出血性疾病及血液疾病患者；(2)惡性腫瘤或精神病患者；(3)嚴重肝、腎功能障礙者；(4)氯吡格雷過敏者或入選前一個月內接受過氯吡格雷治療者；(5)血小板計數<100×109/L者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規治療，包括皮下注射低分子肝素(海南通用同盟藥業有限公司，國藥準字 H20010299)120 U/(kg·次)，2次/d；口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)，首次300 mg/d，之后100 mg/次，1次/d。對照組給予負荷量氯吡格雷(河南新帥克制藥股份有限公司，國藥準字H20123116)300 mg頓服后，75 mg/d維持；觀察組給予負荷量氯吡格雷300 mg頓服后，150 mg/d維持。兩組療程均為4周。

1.3 觀察指標 (1)血小板聚集率：采用SC-2000血小板聚集儀檢查兩組患者用藥前及用藥后48 h血小板聚集率。(2)血小板抑制率[6]：血小板抑制率(△A)=用藥前血小板聚集率-用藥后血小板聚集率。(3)CR率[7]：當△A<10%或負值時，則判定為存在CR。(4)血小板膜糖蛋白(CD62P和CD63)：用流式細胞計數儀檢測。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計數資料用百分數(%)表示，組間比較用χ2檢驗，計量資料以(x±s)表示，組間比較用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者CR率比較 對照組與觀察組CR率分別為30.9%(17/55)、14.3%(7/49)，觀察組CR發生率顯著低于對照組(χ2=4.043，P=0.045)。

2.2 兩組患者治療前后血小板聚集率、血小板抑制率比較 用藥前，兩組患者血小板聚集率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；用藥后48 h，兩組血小板聚集率均降低，但觀察組血小板聚集率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組血小板抑制率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后 血小板聚集率與血小板抑制率比較(x±s，%)

2.3 兩組患者治療前后血小板膜糖蛋白比較 用藥前，兩組患者CD62p、CD63比較，差異無統計學意義(P均>0.05)；用藥后48 h，兩組CD62p、CD63均顯著降低，且觀察組CD62p、CD63低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板膜糖蛋白比較(x±s，%)

2.4 不良反應 觀察組有3例(6.1%)患者出現輕微牙齦出血癥狀，經對癥處理后得到緩解，兩組患者中均無嚴重出血等并發癥發生。

3 討 論

氯吡格雷是新型噻吩吡啶類抗血小板藥物，可通過與血小板膜表面二磷酸腺苷受體競爭性結合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而起到快速抑制血小板聚集的作用[8]。氯吡格雷與阿司匹林聯合抗血小板治療方案已成為ACS及PCI藥物輔助治療的基礎，其療效得到廣泛公認。美國食品及藥物管理局于2007年正式批準300 mg與75 mg/d分別作為氯吡格雷負荷劑量和維持劑量應用于臨床。但由于個體差異，氯吡格雷對不同患者血小板聚集的抑制作用不相同，存在CR者服用氯吡格雷后無法達到預期藥效，CR是導致預后不良的獨立危險因素之一[9]。CR發生機制目前尚未明確，多數學者認為與以下原因密切相關[10-11]：(1)遺傳因素：部分人群體內血小板膜受體P2Y12過表達，導致氯吡格雷無法與其充分結合，從而無法有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體激活；(2)藥物吸收與生物轉化：藥物劑量不足、胃腸道吸收障礙等因素可導致氯吡格雷生物轉化過程異常，從而影響其抗血小板聚集效果；(3)血小板反應性：服用氯吡格雷后血小板反應性依賴于基線水平血小板反應性，并與主要不良心血管事件的發生密切相關。本研究結果顯示，觀察組給予150 mg/d氯吡格雷維持治療后其血小板聚集率、血小板抑制率顯著提高，CR率顯著降低，與給予75 mg/d氯吡格雷維持治療的對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。提示高維持量氯吡格雷可有效克服藥物利用度限制，提高有效血藥濃度，充分抑制二磷酸腺苷與血小板表面受體相結合，從而有效發揮抗血小板作用，與任志亮等[12]研究結果一致。

CD62p和CD63均是特異性的血小板活化的分子標志物[13]。ACS狀態下，CD62p可被凝血酶活化，使其在血小板表面高表達，從而介導血小板在血管內皮細胞的聚集與黏附，其表達水平或陽性血小板百分率是反應血小板活化程度的可靠依據[14]。CD63則可伴隨脫顆粒反應在血小板表面高表達，從而介導中性粒細胞在血管內皮的黏附[15]。本研究結果表明，采用150 mg/d氯吡格雷維持治療的觀察組CD62p和CD63表達顯著降低，與75 mg/d氯吡格雷維持治療的對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。提示高維持量氯吡格雷可有效降低血小板表面的CD62p和CD63表達，從而抑制血小板聚集，這也可能是高維持量氯吡格雷降低CR的主要作用機制之一。

綜上所述，150 mg/d氯吡格雷維持治療可顯著降低血小板聚集及CR率，但值得注意的是，高劑量氯吡格雷會增加出血風險，使用時應密切監測。由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，高維持量氯吡格雷治療的遠期療效及安全性尚需多中心、大樣本、長時間的臨床研究進一步證實。

[1] Spinler SA,de Denus S.Acute coronary syndromes[M]//Dipiro JT,Lalbert RL,Yee GC,et al.Pharmacotherapy:a pathophysiologic approach.9th ed.New York:McGraw-Hill Education,2014:34-35.

[2] 王家琪,劉劍剛,王承龍.急性冠脈綜合征患者介入術后可視化血液流變性與血小板功能的相關性分析[J].中國病理生理雜志,2014,30(2):214-219.

[3] CURRENT-OASIS 7 Investigators,Mehta SR,Bassand JP,et al.Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363(10):930-942.

[4] 楊玉輝,羅助榮,黃明方,等.冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的發生率及其影響因素[J].心臟雜志,2013(6):661-664.

[5] Antman EM,Anbe DT,Armstrong PW,et al.ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction--executive summary.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction)[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(3):671-719.

[6] 溫宏峰,王瑞彤,李繼來.缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯合應用抗血小板治療的研究[J].臨床神經病學雜志,2013,26(3):180-182.

[7] 任 可,宋耀明,何作云,等.冠心病患者冠狀動脈介入治療術后氯吡格雷抵抗的發生率及影響因素[J].第三軍醫大學學報,2011,33(5):535-539.

[8] 覃學美,曹保衛,覃自強.氯吡格雷聯合阿司匹林和尿激酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效研究[J].中國全科醫學,2010,13(3B):808-809.

[9] 張戟風,劉秀麗,劉冬梅,等.氯吡格雷抵抗的研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2011,20(20):2 587-2 588.

[10]楊 佳,羊鎮宇.CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗的研究現狀[J].臨床心血管病雜志,2012,28(3):163-165.

[11]龐國珍,高漢華,黃石安,等.氯吡格雷抵抗相關因素分析[J].實用藥物與臨床,2012,15(2):82-85.

[12]任志亮,李 蕊.不同維持量氯吡格雷對ACS患者血小板聚集功能影響的觀察[J].中國分子心臟病學雜志,2013,13(2):477-480.

[13]張 冰,胡正剛,王亞仙,等.阿司匹林與氯吡格雷對急性腦梗死患者血小板CD62P和CD63表達的影響[J].心腦血管病防治,2011,11(6):433-435.

[14]鐘旭江.氯吡格雷對不穩定型心絞痛患者血漿炎癥因子和血小板活化因子的影響[J].中國藥師,2011,14(10):1 493-1 495.

[15]徐培敬,陳 穎,胡有東.急性腦梗死硫酸氫氯吡格雷治療前后CD62P和CD63的關系[J].中國誤診學雜志,2012,12(8):1 834-1 835.

吳志福(1980～)，男，碩士，主治醫師，研究方向：心律失常。

R 541.4

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0253-4304(2016)09-1304-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.34

2016-04-08

2016-06-25)