翁智云陳偉娟楊志剛

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NRP-1參與Tregs免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

翁智云①陳偉娟①楊志剛②

【摘要】NRP-1在Tregs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能中扮演著重要角色，因此深入研究NRP-1與Tregs之間的相互作用對(duì)研究相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。本文就NRP-1及Tregs的生物學(xué)特性，NRP-1在Tregs上的表達(dá)及兩者之間的作用機(jī)制3個(gè)方面做一綜述。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)纖毛蛋白； 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞； 相互作用

①?gòu)V東醫(yī)學(xué)院 廣東 湛江 524000

②廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是正常人體內(nèi)的一種抑制性T細(xì)胞亞群，其在維持自身免疫耐受、防止自身免疫性疾病以及移植免疫、腫瘤免疫等方面具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)功能。目前相關(guān)研究表明NRP-1及Tregs參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，深入研究NRP-1與Tregs之間的相互作用有助于進(jìn)一步探索腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，為患者開(kāi)辟新的治療方法提供依據(jù)。

1 NRP-1及Tregs

1.1 NRP-1 神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilins，NRP）是一類分子量為120～140 kD的Ⅰ型跨膜蛋白，其可參與一系列生理和病理過(guò)程。NRP-1又被稱為CD304 和BDCA-4，可參與神經(jīng)元導(dǎo)向、免疫調(diào)節(jié)、心血管形成、細(xì)胞遷移、血管再生和腫瘤發(fā)生等過(guò)程[1]。在人體生長(zhǎng)發(fā)育的不同時(shí)期中可以在多種組織和細(xì)胞上檢測(cè)到NRP-1基因的表達(dá)。在人類胚胎時(shí)期，NRP-1在神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中就開(kāi)始表達(dá)。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NRP-1不僅可表達(dá)于漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及Tregs等多種正常細(xì)胞，還可在多種腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。NRP-1在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中通過(guò)與不同的配體及配體特異性的信號(hào)轉(zhuǎn)換分子結(jié)合，維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。作為NRP-1的配體，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前公認(rèn)的具有最強(qiáng)促血管生成作用的因子，在腫瘤細(xì)胞的增殖遷移及血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化等方面都起到核心作用[1]。Sema3A是一種分子質(zhì)量為100 kD的分泌型蛋白，通過(guò)直接或間接的方式與NRP-1結(jié)合介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2-3]。

1.2 Tregs CD4+ T細(xì)胞約有5%～10%的細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)CD25分子（IL-2受體а鏈），稱作CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+ Tregs）[4]。近期研究表明核轉(zhuǎn)錄因子FoxP3可以作為Tregs內(nèi)特定的標(biāo)記，Tregs目前被定義為一群CD4+CD25+FoxP3+的T細(xì)胞亞群，其在自身免疫系統(tǒng)中具有不可替代的作用[5]。根據(jù)Tregs分化時(shí)所處的位置不同將其分為兩類，在胸腺發(fā)育分化為具有抑制功能的成熟T細(xì)胞（即nTreg），也可于免疫應(yīng)答過(guò)程中由外周Tn細(xì)胞誘導(dǎo)、分化而成（即iTreg）。因?yàn)樯袩o(wú)特異性標(biāo)記清晰區(qū)分nTreg和iTreg，所以目前對(duì)兩種Treg細(xì)胞在外周免疫耐受中所扮演的角色的認(rèn)識(shí)十分有限。Tregs同時(shí)也可表達(dá)各種趨化因子受體和各種各樣的信號(hào)蛋白質(zhì)，包括CD62L、CD45RO、CD103及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR）[6-7]。但是它們與特定的Tregs亞群之間不存在特殊聯(lián)系。

2 Tregs上NRP-1的表達(dá)

2.1 NRP-1在小鼠Tregs上的表達(dá) 在小鼠NRP-1選擇性表達(dá)于胸腺衍生的Tregs，這極大地增強(qiáng)了免疫抑制功能[8-9]。NRP-1可以作為區(qū)分小鼠nTreg與iTreg的標(biāo)記，那么其是否可以同F(xiàn)oxP3一樣作為Tregs的特異性標(biāo)記存在呢？早先研究發(fā)現(xiàn)NRP-1在活化的T細(xì)胞及Tregs上表達(dá)上調(diào)，隨著研究的進(jìn)一步深入Milpied等[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，并不是所有的FoxP3+ Tregs均表達(dá)NRP-1。Yadav等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，并不是所有的FoxP3+ Tregs均表達(dá)NRP-1。Yadav等[11]認(rèn)為，在Tregs從初始的胸腺細(xì)胞分化為成熟的Tregs過(guò)程中NRP-1表達(dá)與FoxP3表達(dá)密切相關(guān)，他們通過(guò)建立小鼠模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面分子NRP-1在nTreg上高表達(dá)，在特定生理環(huán)境下NRP-1可以作為區(qū)分nTreg與iTreg的標(biāo)記，這就讓進(jìn)一步研究nTreg與iTreg在不同疾病免疫應(yīng)答中所起到的不同作用成為可能。

Solomon等[12]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system）Tregs上NRP-1的表達(dá)可以使實(shí)驗(yàn)性自身免疫性疾病腦脊髓膜炎（experimental autoimmune encephalomyelitis）的進(jìn)展和嚴(yán)重程度得到緩解。與之相反的是在同等條件之下，NRP-1的缺乏不僅誘導(dǎo)炎癥性Th17細(xì)胞的生成，還促使了疾病的迅速進(jìn)展，更有趣的是Tregs細(xì)胞上FoxP3的表達(dá)依然存在。這些數(shù)據(jù)表明NRP-1對(duì)小鼠Tregs而言是一種至關(guān)重要的功能標(biāo)記，并且可能獨(dú)立于FoxP3之外，在抗炎和免疫抑制過(guò)程中發(fā)揮著作用。

2.2 NRP-1在人類Tregs上的表達(dá) NRP-1在人類和小鼠的表達(dá)存在差異，在人的Tregs細(xì)胞，NRP-1的表達(dá)似乎沒(méi)有像小鼠一樣有明顯的選擇性。在臨床疾病研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抽取的關(guān)節(jié)滑液中存在NRP-1表達(dá)陽(yáng)性的Tregs[13]。近期Bluestone發(fā)表的一篇文章中也證實(shí)了NRP-1+ Tregs在炎性肌肉中高表達(dá)。

不僅炎性微環(huán)境可以影響NRP-1在Tregs上的表達(dá)，某些腫瘤也會(huì)對(duì)其存在影響。研究發(fā)現(xiàn)，NRP-1在Tregs上的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著不可分割的聯(lián)系。Battaglia等[14]通過(guò)檢測(cè)宮頸癌患者淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)NRP-1標(biāo)記了小部分的CD4+CD25+ Tregs，與NRP-1-CD4+CD25+ Tregs相比，這群細(xì)胞高表達(dá)FoxP3，并且表達(dá)了活化Tregs的其他分子標(biāo)記（CD45RO、GITR、HLA-DR）。相比之下，在外周血中用NRP-1標(biāo)記的CD4+ T細(xì)胞卻缺乏Tregs細(xì)胞的特征性表型FoxP3并且低表達(dá)CD25+[14]。Battaglia等[14]通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)前放化療后患者中，其腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)上的Tregs及NRP-1+ Tregs水平的下降與腫瘤腫塊的縮小存在直接聯(lián)系，這表明了免疫抑制細(xì)胞的消除促進(jìn)了T細(xì)胞的增殖，從而調(diào)節(jié)放化療后腫瘤細(xì)胞的破壞作用。

3 NRP-1在Tregs免疫抑制效應(yīng)中的作用機(jī)制

在人類免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，關(guān)于NRP-1是如何參與Tregs的免疫調(diào)節(jié)作用的研究十分有限，目前對(duì)NRP-1參與人類免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不夠深入。而該領(lǐng)域的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料相對(duì)豐富，在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)添加抗NRP-1的單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)Tregs細(xì)胞的免疫抑制功能被消除了[8]。與此相對(duì)的是人的NRP-1+ Tregs的抑制功能不受抗NRP-1的單克隆抗體的影響，這也進(jìn)一步說(shuō)明小鼠和人體中NRP-1功能的不同[14]。Chaudhary等[15]認(rèn)為NRP-1可能不是通過(guò)直接參與的方式參與免疫調(diào)節(jié)，而是作為人類T細(xì)胞（例如Tregs）上一個(gè)新的活化標(biāo)記存在。然而NRP-1的表達(dá)可能非常依賴于激活的路徑，并且與該研究是在體外進(jìn)行還是體內(nèi)進(jìn)行有關(guān)。

大量的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞上NRP-1的表達(dá)可以增強(qiáng)免疫抑制功能[8，11，16-18]。NRP-1+ Tregs細(xì)胞對(duì)抑制反應(yīng)性T細(xì)胞增殖的能力比NRP-1-Tregs更有效。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)小鼠需要額外的免疫抑制活性時(shí)，NRP-1可能與Tregs的表達(dá)及其免疫抑制功能的增強(qiáng)相關(guān)。假如NRP-1確實(shí)是人類細(xì)胞上的一種激活標(biāo)志，那么NRP-1+ Tregs免疫抑制活性的增強(qiáng)可能歸因于細(xì)胞的活化[19]。目前對(duì)NRP-1參與Tregs免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制研究進(jìn)展，主要有以下幾個(gè)方面。

3.1 FoxP3誘導(dǎo) 已有研究表明FoxP3的表達(dá)與NRP-1的表達(dá)存在聯(lián)系，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)FoxP3也可以增加NRP-1的表達(dá)[8]。對(duì)Tregs而言FoxP3不僅是其發(fā)育的重要因素，在其獲得免疫抑制功能過(guò)程中也是不可或缺的[5]。NRP-1表達(dá)與免疫抑制功能相關(guān)，而這種相關(guān)性可能是通過(guò)誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞上FoxP3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，但這項(xiàng)猜測(cè)仍然需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.2 SEMA3A SEMA3A表達(dá)于活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，也可表達(dá)于部分腫瘤細(xì)胞中。SEMA3與NRP-1/Plexin A的共受體結(jié)合，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，可以作為治療自身免疫疾病的潛在靶點(diǎn)[16]。T細(xì)胞表面NRP-1表達(dá)增高可能降低效應(yīng)T細(xì)胞的活性。那么SEMA3A與NRP-1 及Tregs之間具有何種聯(lián)系呢？其中的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。值得關(guān)注的是，在最近研究的小鼠模型中SEMA3與NRP-1/Plexin A的共受體結(jié)合之后，IL-10的分泌明顯增加，而IL-10在Tregs調(diào)節(jié)免疫抑制作用中具有重要地位[20]。

3.3 SEMA4A SEMA4A在B細(xì)胞和DCs上表達(dá)，最近的研究表明SEMA4A-NRP-1反應(yīng)軸是維持Tregs穩(wěn)定及功能活性的重要機(jī)制[21]。與SEMA3A相似，SEMA4A可以和NRP-1上的結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，但其緊密程度卻沒(méi)有前者強(qiáng)。Akt介導(dǎo)的磷酸化作用可以促進(jìn)排斥Foxo轉(zhuǎn)錄因子，這種轉(zhuǎn)錄因子對(duì)FoxP3的表達(dá)及Tregs的發(fā)育起到重要作用。SEMA4A-NRP-1軸正是通過(guò)抑制Akt-mTOR信號(hào)并且為免疫突觸招募PTEN（張力蛋白同源10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因）進(jìn)而實(shí)現(xiàn)Tregs的穩(wěn)定及功能活化[21]。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷SEMA4A或者NRP-1可以明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)，卻不會(huì)引起自身免疫失調(diào)。在炎癥性腸病的小鼠模型中，阻斷SEMA4A或者NRP-1可以阻礙Tregs對(duì)這種疾病的控制[21]。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明SEMA4A-NRP-1軸通過(guò)作用于Tregs，在免疫抑制功能中扮演重要角色，這似乎也預(yù)示著其在腫瘤性疾病及免疫相關(guān)性疾病中起到重要作用，其在人類疾病中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

3.4 VEGF/VEGFR2 VEGF通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，VEGFR可表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，且在不同部位發(fā)揮不同作用，VEGFR2在CD4+CD25+FoxP3HI Tregs及活化的CD4+CD25+ T細(xì)胞上選擇性表達(dá)[22-23]。NRP-1作為VEGF-165 和VEGFR-2的共同受體，可促進(jìn)VEGF-165與VEGFR-2結(jié)合。關(guān)于VEGF/VEGFR2活動(dòng)在免疫抑制作用中的機(jī)制，人們存在著不同的觀點(diǎn)。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告提示對(duì)VEGF165和VEGFR2進(jìn)行阻斷可以抑制癌癥患者中Tregs的增殖[24]。與之不同的是，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過(guò)VEGFR2起到抑制T細(xì)胞的活化作用[25]。以上觀察到的兩種差異現(xiàn)象可能和其研究條件不同有關(guān)。鑒于VEGF對(duì)T細(xì)胞活性的不同作用，NRP-1耦合VEGFR-2刺激或者抑制T細(xì)胞的活化和增殖取決于細(xì)胞微環(huán)境的不同。

3.5 TGF-β NRP-1也可以通過(guò)一條TGF-β介導(dǎo)的機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，NRP-1和TGF-β及其受體（特別是TGF-βR1）具有高度的親和性。GARP（Glycoprotein A Repetition Predominant）主要在活化的Tregs細(xì)胞表面表達(dá)，對(duì)LAP-TGF-β的表達(dá)具有重要作用[26-28]。NRP-1+ T細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞表面NRP-1聯(lián)系GARP從而結(jié)合并激活LAPTGF-β，經(jīng)過(guò)一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)后繼而活化TGF-β，這條途徑與Tregs的活動(dòng)存在密切聯(lián)系[16]。

4 總結(jié)展望

CD4+CD25+ Tregs在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其功能下降是導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生的機(jī)制之一。NRP-1與免疫性疾病及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切而復(fù)雜的關(guān)系。近年來(lái)NRP-1及Tregs更是作為腫瘤治療靶點(diǎn)成為了抗腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一。有許多科學(xué)家對(duì)NRP-1和Tregs進(jìn)行了研究，也取得了一定成果，并且發(fā)現(xiàn)兩者在疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角。而關(guān)于兩者之間的聯(lián)系目前卻知之甚少，并且大多只停留在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，關(guān)于其在人類疾病中所起的作用及具體機(jī)制仍不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress of the Action Mechanism of NRP-1 in the Immunoregulation of Tregs/

WENG Zhiyun，CHEN Wei-juan，YANG Zhi-gang.//Medical Innovation of China，2016，13（01）：134-137

【Abstract】NRP-1 plays an important role in the immune regulating function of Tregs.So further study on the interaction between NRP-1 and Tregs plays a crucial role for researching the occurrence and development of diseases.This paper is devoted to make a review of three parts：the biological characteristics of NRP-1 and Tregs，the expression of NRP-1 on Tregs，the action mechanism between NRP-1 and Tregs.

【Key words】Neuropilin； Tregs； Interact

收稿日期：（2015-12-09） （本文編輯：王利）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.039

通信作者：楊志剛

*基金項(xiàng)目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目（A2015547）