阿維菌素的發現者大村智

陳鐿文,白　欣

(1.西北大學 學報編輯部， 陜西 西安　710069;2.首都師范大學 初等教育學院　北京　100048)

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·科學技術史·

阿維菌素的發現者大村智

陳鐿文1,白欣2

(1.西北大學 學報編輯部， 陜西 西安710069;2.首都師范大學 初等教育學院北京100048)

2015年諾貝爾醫學及生理學獎得主大村智(1935—)長期從事微生物活性物質研究，所發現avermectin(阿維菌素)被譽為20世紀自青霉素以來對人類貢獻的最重大發明之一。本文從大村智的家庭背景，求學經歷，師承關系，工作環境，學術交往為主線，試圖厘清深刻影響其學術成就的關鍵節點和重要事件，以真實反映其學術思想、觀點形成、發展過程。

大村智；諾貝爾獎；阿維菌素；盤尾絲蟲病

2015年10月5日,瑞典卡羅琳醫學院宣布,將諾貝爾生理學及醫學獎授予日本北里大學特別名譽教授大村智(1935—)以及中國科學家屠呦呦和愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾[1-2]。

日本化學家大村智長期致力于微生物的研究，所發現的avermectin(阿維菌素)被譽為20世紀自青霉素以來對人類最重大貢獻之一。本文式圖以大村智的學術生涯為主線，探尋其學術思想、觀點形式及發展過程。

1　家庭的影響

1935年7月12日,大村智出生在山梨縣韭崎市的一個農村家庭，位于甲府盆地西北邊,西連南阿爾卑斯山(日本赤石山脈的別名) ,向南可見富士山。大村智曾說:“若無幼時與故鄉自然環境的親密接觸,就無我之后的研究生涯。”[3]

當時,日本實施戰時體制。戰爭導致糧食的匱乏和人們精神的恐慌。大村智父親,是一位上過函授教育的農民,在當地享有威望,他堅持讓大村智學習英語,這為之后大村智撰寫英文論文進行國際交流打下良好的基礎。

作為長子,大村幼時在家里幫忙務農的經歷是一段體驗和觀察自然的經歷。其中,農家肥的制作和之后大村的研究密切相連。

2　從事科研的歷程

1959年4月,大村進入山梨大學自然科學系就讀,師從油脂有機化學專業的丸田銓二朗教授。大村在導師的指導下開展了很多研究。大村學習了紙上色層分離法和薄層色譜分析法。這是快速分離和定性分析少量物質的重要的實驗技術方法，為之后的研究打下堅實的知識基礎。

1958年4月1日,大村接到了東京都立墨田工業高中錄用通知書,成為一名高中老師。1960年4月,大村考研成功,進入東京理科大學理學研究院,開始在職研究生學習生涯。他晚上去教課,白天在研究生院聽講座、閱讀文獻資料、寫試驗計劃等,埋頭于自己感興趣的研究方向。1965年4月1日,大村智進入北里研究所。

2.1結緣北里研究所

北里研究所是由日本著名的細菌和免疫學家北里柴三郎創辦。大村是以實習生的身份進入北里研究所。他每天早上來研究室都會遇見80多歲的病理部部長岡本良三。岡本專心致力于研究的工作態度讓大村肅然起敬。

這期間,在當時日本化學學會會長,京都大學教授吉田善一的陪同下,普林斯頓大學教授施萊耶專程到研究室拜訪大村。施萊耶對大村研究生時期發表的關于用紅外分光光度法測含氧酸分子內氫論文中的分光光度法很感興趣。這是大村智第一次認識到在國際上發表英文論文的重要性。大村后來回憶說:“第一次感覺到做研究真是太好了。”

奧地利動物學家洛倫茲說過:“少年時不吃苦,是一種不幸。”這句話大村深有體會,常常講給后輩聽。正是大村的勤奮和努力使得他成為秦藤樹所長的助手,這使大村受益匪淺。大村與秦藤樹雖有師徒關系,但在學術上意見分歧時,也是各持己見,互不相讓。在秦藤樹的指導下,大村和研究生中川彰等人一起研究結構鑒定。研究所已經引進了NMR(核磁共振)和IR(紅外光譜)的設備,僅大村會操作,即使很多的教授都會來請教。大村感到自己研究生時徹夜不眠的用核磁共振做實驗終于得到了回報。之后,大村相繼對白霉菌、淺藍菌素的分離和結晶進行研究。他的研究進展得很順利,發表了一系列論文。這為他成為核磁共振研究天然物結構解析領域的開拓者奠定了基礎。

同時小倉治夫教授推薦他去考東京大學藥學院教授岡本敏彥的博士,他就向岡本提交了關于白霉素的研究論文。1968年大村智獲得東京大學藥學博士學位。作為一個年輕的研究員,取得博士學位是一種肯定。1969年10月,34歲的大村晉升為藥學部的副教授。這時候日本藥學會計劃組織醫療醫藥研究考察團出國訪問。在岳母的資助下，1969年8月,大村和妻子文子作為考察團的一員,開始了人生的第一次出國旅行。這次海外考察對大村的思想和行動有很大的沖擊,使他具備有國際化視野，也從新的角度認識到自己所在的北里研究所的國際地位。

參觀 Boehringer Mannheim公司時,大村發現公司大廳的一角矗立著北里柴三郎的半身像。北里柴三郎曾和諾貝爾獎得主貝利一起研究血清療法。這家公司是由貝利等創建的。大村智希望在北里研究所有一席之地,并能維護北里研究所的國際地位。

隨著大村智名氣越來越大,很多大學和企業開出優厚條件來請他。但是他認為北里研究所有著得天獨厚的學術氛圍和研究條件,更適合自己做科研。1970年,大村獲得了北里研究所內部頒發的獎學金。這時,他獲得東京理科大學博士學位，論文關于白霉菌和淺藍菌素的研究。

2.2赴美留學

1971年9月,帶著和秦藤樹的3個約定,大村去美國康涅狄格州衛斯理大學留學。這3個條件是:①把北里研究所的成果推銷給美國；②回國時帶回研究經費；③和美國學校達成長期交流項目。這些要求對大村智極具挑戰性。

國外的科研條件遠遠優越于日本,大村充分利用這個條件積極投身于科研之中。他時刻銘記秦藤樹的“約法三章”。他選擇淺藍菌素、白霉菌、嘌呤霉素等繼續研究,并且從日本帶來了試驗樣本。從淺藍菌素入手,大村想找到淺藍菌素阻礙微生物和動植物脂肪酸合成的機理。

聘任大村來衛斯理大學做客座教授的是馬庫斯·提休勒教授。他給大村提供了前所未有的幫助。每當有人來拜訪他,他總會帶給大村認識。大村在和這些人的交流中積累人脈,拓寬研究領域。

1971年秋天,大村結識了著名的分子生物化學家,諾貝爾生理學醫學獎得主布洛克教授。大村和布洛克交談中提及在北里研究所發現的淺藍菌素以及目前的研究。當時有關蛋白質、核酸、細胞壁等生物合成的阻礙劑已經被發現,脂肪酸還沒有。大村的研究已經證明淺藍菌素是阻礙脂肪酸生物合成的物質,阻礙機理正是他目前研究的內容。

布洛克對大村的研究很感興趣,提出了很多專業性問題。大村和布洛克在之后開展共同研究，證明了淺藍菌素是唯一一個能阻礙脂肪酸的生物合成的物質、也是脂質代謝研究中不可或缺的物質。大村常造訪哈佛大學布洛克研究室，和研究員們共同進行研究。為此,布洛克甚至邀請大村到哈佛做研究。這樣,在衛斯理大學任教的大村在哈佛也有了“一席之地”。這對他之后與眾多研究者的交流提供了很大的便利。

隨著大村與哈佛大學之間的交流愈發頻繁,他提出將共同參與淺藍菌素研究的野村邀請哈佛。這一請求得到了布萊克的同意并開始安排此事。當年與秦藤樹的“約法三章”早早地實現了兩項:共同研究淺藍菌素和實現北里研究所野村的留學計劃。

大村在衛斯理大學的研究進展得非常順利。他不僅研究淺藍菌素的阻礙機理,還和中川彰一起研究白霉素的化學變化,和衛斯理大學的博士和博士后們研究嘌呤霉素的構造。

在到衛斯理大學近2年時,大村因北里研究所的要求返回日本。當時他還沒有完成與秦藤樹的最后一個約定:帶回研究資金。大村和默克公司商定了之后的“產學聯合”合作方式。即企業與研究室共同研究,企業提供資金,大村提供技術的一種企業與研究者之間雙贏的合作方式。

1973年1月,大村夫婦告別了米德爾頓。在短短的兩年間,大村和提休勒教授共同發表的論文6篇,做出了杰出的工作。衛斯理大學的留學時光為大村今后發展增添巨大推動力，隨之而回的還有之后被稱為“大村模式”的研究方法和巨額的研究資金。

2.3“大村式研究方式”和阿維菌素的發現

回國后,大村在北理研究所擔任抗生物質室長,兼任藥學部助教。他決定繼續研究微生物產生的有用物質并提純,探明其結構等。由于他的五人研究隊伍里高學歷人員不多,這樣的條件制約著大村研究的發展,當時國際上在該研究領域還有比大村他們條件好的隊伍。

在競爭激烈的研究世界,走別人走過的路可能永遠也不能有新發現,所以大村想先人一步開辟一條新路。大村在與默克公司的伍德拉夫交談中想到了一流制藥公司還未曾涉及的獸藥方面的研究。當時對藥物研究主要針對人,有關動物制藥極少,單獨針對動物的藥品還未出現。然而，有些疾病在牲畜與人身上表現相同,研發治療動物疾病的藥品也可能進一步改造成為治療人類疾病的藥物。

1973年3月16日,默克公司研究所所長L·薩雷特和北里研究所所長水之江正式簽署產學聯合的協議,開始展開關于消滅動物消化器官中的一種寄生蟲——線蟲的研究。除了研究獸藥之外,雙方還在酶的抑制劑和激活劑的開發上進行合作。

大村戲稱自己的工作是“與土打交道”。以大村為首的研究室成員經常隨身攜帶塑料袋和小勺子,搜集各種地方的土壤進行化學篩選,并逐漸改良從土壤中分離微生物的方法。大村覺得與其注重構造決定,不如自己尋找新的物質。1975年秋的一個晴日,大村在東京都世田谷區發現長著蛛網霉的腐爛南瓜，隨即研究員發現一種屬于放射菌的化合物對病毒的感染有阻礙作用。大村出門回家必須要帶點土的習慣，給他帶來了事業上的高峰。大村從靜岡縣伊東市的土壤中發現了新的發線菌,這種發線菌能夠產生麻痹動物體內的寄生蟲的物質“阿維菌素”。大村和默克公司合作,通過對阿維菌素化學分子結構的改良,制成了多種新的物質,其中療效最好的被命名為“伊維菌素”。

伊維菌素對抗寄生蟲有奇效。在對它的有效性,毒性和安全性等做過無數次試驗之后，終于在1979年學會會議上發布。這次發布意義重大,一個接一個的數據和事實驗證了“重大”的意義。在藥物商品化時,大村在提休勒教授的幫助下和默克公司達成協議。正是這個協議帶給北里研究所200多億日元的專利收入,為之后大村進行北里研究所的重建和北里研究所第二醫院的建設提供了強大的資金支持。

阿維菌素和伊維菌素由于對消滅螨蟲等節肢動物有功效,默克公司據此開始了把伊維菌素運用到人類的線蟲、寄生蟲疾病治療的藥物開發上。經過多次臨床試驗與改進,最終成功研制出了對人體安全無副作用的藥物并命名為“艾弗麥克素”,用于治療盤尾絲蟲病。

盤尾絲蟲病多發于也門等熱帶非洲和墨西哥南部、危地馬拉、厄瓜多爾等中美洲地區，嚴重時導致失明。截止到1987年,世界上每年有數萬人因此而失明,盤尾絲蟲病也成為繼沙眼之后第二大致盲的病癥。伊維菌素的使用產生了令人驚嘆的治療效果。據世界衛生組織報告,僅1997年一年就有3300萬人從失明中被拯救出來。之后,世界衛生組織更是將伊維菌素納入盤尾絲蟲病全球消滅計劃中。另外,一種寄生于淋巴系統或淋巴結的絲蟲,使皮膚出現增厚,俗稱象皮病。這種疾病的預防與治療是采用伊維菌素和其他藥物搭配。

大村認為,研究伊維菌素類放線菌的代謝機理是非常必要的。這需要解讀放線菌的全基因譜。在遺傳分子解讀方面,對人類遺傳基因譜解讀做出貢獻的英國桑格研究所遙遙領先,日本很難望其項背。大村聯合北里大學的池田治生、柴忠義,國立感染病研究所的石川淳,理化學研究所的服部正平等諸多國內頂尖研究者克服困難,歷時兩年半,終于實現了放線菌streptomyces avermitilis99.5%的全基因譜分析,轟動國內外。大村說:“我認為這是向世界證明我國的生物工程技術已經躋身世界前列的實例之一。并且開展這么大工程花費的上億元研究資金,都是來自于阿維菌素和伊維菌素專利費。”[3]

大村經常對研究室的員工們講述創新的重要性，他的口頭禪就是“發現新物質就是創新的起點。”在大村的研究生涯中,共發現了乳胞素等447種化學物質。他是首個發現乳胞素是對特定的動物細胞有效的生理活性物質的人,該物質的發現首次闡明了蛋白質的分解是怎樣進行調節的。1998年,在都立臨床研究所副所長田中啟二的召集下,日本的蛋白酶體研究者聚集一堂,開展研討會。大村作為蛋白酶體的發現者做了重要演講。與會者中有兩人,在之后用到大村提供的蛋白酶體最終斬獲諾貝爾獎。大村研究室為世界上160多個大學或研究所提供乳胞素的樣本。

3　結　語

如果把大村的研究生涯從1960年開始以十年來劃分,60年代是助教階段,是大村的學習期。70年代是騰飛階段。80年代是活躍階段。90年代以后是豐收階段。在這階段,大村就任北里研究所所長一職，在國際受到高度認可，先后獲得美國微生物化學醫療的最高獎項Hoechst Marion Roussel獎、日本藥學會獎,日本學士院獎,成為美國、英國、德國、中國等多國科學院院士。1994年10月,大村出席在瑞士因特拉肯召開的國際微生物二次代謝產物大會,被譽為微生物代謝之王。

2015年,80歲的他獲得諾貝爾獎,正如他說的:“特定的成功需要有特定的努力,若只是敷衍了事,那終不能成功;若堅持不懈,那必定會成功。”縱觀他目前的人生軌跡,可以說是一部日本戰后青年成長勵志史。

[1]不詳.2015年諾貝爾生理學或醫學獎得主：屠呦呦，威廉·C·坎貝爾，大村智[J].科學家，2015,3(12)：8.

[2]俞強.解決人類重大健康問題的抗寄生蟲病藥——2015年諾貝爾生理學或醫學獎簡介[J].自然雜志，2015,37(6)：405-410.

[3]馬場鍊成.2億人を病魔から守った化學者大村智[M].東京：中央公論新社，2012.

(編輯雷雁林)

Satoshi Omura，the discoverer of the avermectin

CHEN Yi-wei1, BAI Xin2

(1.Editorial Board of Journal of Northwest Univsrity, Xi′an 710069，China; 2.Elementary Education College, Capital Normal Univsrsity,Beijing 100048, China)

Satoshi Omura whose finding "avermectin" has been honored as one of the most important inventions for human health since penicillin was discovered in 20 century. He won the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 2015 for this. Based on his family background, educational experience, succession of teachings, working condition and academic exchange, this paper tries to sort important events and key points out which contribute to his academic achievements, so that his academic thinking, view formation and development could been fully reflected.

Satoshi Omura；Nobel Prize；avermectin；onchocerciasis

2016-05-11

陜西省科學技術研究發展計劃基金資助項目(2011KW-07)

陳鐿文，女，陜西西安人，西北大學副編審，從事科學技術史研究。

N91

A

10.16152/j.cnki.xdxbzr.2016-04-028