血管緊張素轉化酶插入／缺失基因多態性與妊娠期高血壓發病風險的Meta分析

蔣 艷，王 佳，吳 彥，吳彥麗

（重慶醫科大學附屬大學城醫院，重慶 401331）

血管緊張素轉化酶插入／缺失基因多態性與妊娠期高血壓發病風險的Meta分析

蔣 艷，王 佳，吳 彥，吳彥麗

（重慶醫科大學附屬大學城醫院，重慶 401331）

目的通過血管緊張素轉化酶（ACE）插入／缺失（I／D）基因多態性與妊娠期高血壓疾病（HDCP）發病風險的Meta分析，指導臨床治療。方法檢索PubMed、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等，納入有關ACE I／D基因多態性與HDCP發病關系的病例對照研究，并采用RevMan 5．3軟件進行分析。結果共納入20篇文獻，累計病例組1 719例，對照組1 928例。ACE DD基因型頻率分布在兩組間比較差異有統計學意義（P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21]），ACE D等位基因頻率分布在兩組間比較差異有統計學意義（P＜0．000 01，OR＝1．68[1．36，2．08]）。結論攜帶ACE DD基因型、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的風險，可指導臨床治療。

血管緊張素轉化酶；妊娠期高血壓疾病；基因多態性；Meta分析

妊娠期高血壓疾病（HDCP）是妊娠期所特有的疾病，臨床表現為血壓升高及機體代謝紊亂，嚴重危害母兒安全[1]。HDCP的基本病理變化是全身小動脈痙攣，由血管緊張素Ⅱ介導這一收縮反應，導致子宮胎盤缺血，同時使凝血反應被激活，導致疾病的發生。血管緊張素轉換酶（ACE）在血管緊張素Ⅱ的生成中起主導作用，因此在HDCP的發生發展中起關鍵作用。目前HDCP的治療原則包括解痙、降壓，其中降壓藥物存在使用局限。研究顯示，孕婦使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑具有風險。HDCP的發病具有家族聚集性[2]，因此許多學者開始將該病的研究投向基因分子水平，旨在尋找新的治療途徑。近年來有許多關于ACE插入／缺失（I／D）基因的研究，但由于研究對象的樣本量、種族差異等不同，導致研究結果不一致。為了減少研究間的偏倚，提高統計效力，本研究中采用Meta分析法對過去10年國內外發表的有關中國人群ACE(I／D)基因多態性與HDCP關系的病例對照研究進行綜合評價，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入標準

研究類型：病例對照研究。

納入標準：關于中國人群的研究；病例組符合第8版《婦產科學》中的診斷標準[3]；對照組為同期住院分娩無合并癥的孕婦。

排除標準：重復發表、數據不全的研究；病例組不符合前述診斷標準，或有其他合并癥；對照組人群的基因頻率分布不符合Hardy－Weinberg平衡（P＜0．05），或未進行該平衡檢驗。

結局指標：ACE I／D的基因型、等位基因頻率分布在病例組與對照組間的差異比較。

1．2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)等，檢索期限為2006年1月至2015年12月。中文檢索詞：妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血壓、子癇前期、血管緊張素轉化酶、基因多態性；英文檢索詞：hypertensive disorder complicating pregnancy，gestational hypertension，preeclampsia，angiotensin converting enzyme，gene polymorphisms。

1．3 統計學處理

采用RevMan 5．3軟件進行Meta分析。選取優勢比（OR）值及其95%置信區間(CI)為評定罹患風險的指標，檢驗水平α＝0．05。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

初篩共獲得523篇文獻，根據閱讀題目、摘要以及全文，排除不符合診斷標準、樣本量過少、重復報道、無原始數據等文獻。最終獲得20篇文獻，累計病例組1 719例，對照組1 928例。各個研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征(例)

2．2 Meta分析

共納入20個研究[4－23]。基因型（Ⅱ，χ2＝55．26，P＜0．000 1，I2＝66%；DD，χ2＝73．89，P＜0．000 01，I2＝74%），等位基因 I和D（χ2＝87．73，P＜0．000 01，I2＝78%），各研究間有統計學異質性，故采用隨機效應模型進行分析。基因型(ID，χ2＝23．29，P＝0．22，I2＝18%)，各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組基因型頻率分布比較，差異有統計學意義（Ⅱ，P＜0．000 01，OR＝0．56[0．43，0．72]；DD，P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21])，見圖1；兩組等位基因頻率分布比較差異有統計學意義（Ⅰ，P＜0．000 01，OR＝0．60[0．48，0．74]；D，P＜0．000 01，OR＝1．68 [1．36，2．08])，見圖2。基因型ID頻率分布的兩組間比較，差異無統計學意義（P＝0．65，OR＝1．03[0．90，1．18]）。

圖1 ACE DD基因型與HDCP發病關系

圖2 ACE D等位基因與HDCP發病關系

3 討論

HDCP是一組受環境、遺傳等多因素影響而發生的疾病，其中ACE在改變血管舒張或收縮以調節血壓的變化中起重要作用。正常成年人體內的ACE基本穩定，患有HDCP的孕婦可能由于基因變異影響了血管緊張素等的轉錄及蛋白表達改變，最終導致血壓增高。目前研究顯示，孕婦使用血管緊張素轉換酶抑制劑可能因改變腎血流而導致羊水減少等，影響胎兒安全，因此臨床不推薦使用。

本研究中，對照組基因頻率分布符合 Hardy－Weinberg平衡定律，表明這些基因位點已達遺傳平衡，研究人群無明顯選擇性偏倚，其關聯研究結果具有群體代表性。

由結果可見，ACE I／D的基因型、等位基因頻率分布在病例組與對照組間比較差異有統計學意義（P＜0．05）。攜帶DD基因型使罹患HDCP的風險增加1．6倍，攜帶 D等位基因使罹患 HDCP的風險增加1．68倍，而攜帶Ⅱ基因型及Ⅰ等位基因則為保護因素，這與大部分的研究結論一致。該項合并分析中，I2＞50%，提示各研究間存在統計學異質性，本研究中采用隨機模型合并效應量以減小偏倚，未采取亞組分析等臨床方法來減小異質性的原因是，納入研究的數據中并未完全進行分組（如妊娠期高血壓組、子癇前期組等），研究提供的臨床資料不足。因此ACE I／D基因多態性與HDCP發病關系仍需要更多高質量、大樣本的研究證實。

HDCP在眾多環境、遺傳因素作用的背景下，個體同時攜帶多種高危基因型的情況增加，如同時攜帶D等位基因及DD基因型可能使罹患疾病的風險顯著增加，當然也可能因攜帶Ⅰ等位基因及Ⅱ基因型成為保護因素。因此，攜帶ACE DD基因、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的風險，在盡量規避藥品不良反應的同時，應加強用藥指導，以提高治愈率及依從性。

[1]豐有吉．婦產科學[M]．北京：人民衛生出版社，2005:74．

[2]Staines－Urias E，Paez MC，Doyle P，et al．Genetic association studies in pre－eclampsia:systematic meta－analyses and field synopsis[J]．Int J Epidemiol，2012，41(6):1 764－1 775．

[3]謝 幸，茍文麗．婦產科學[M]．第8版．北京:人民衛生出版社，2013:64－73．

[4]李建新，黃月玲，柳息洪．妊娠期高血壓疾病與血管緊張素轉換酶基因多態性的關系[J]．廣州醫學院學報，2006，34(1): 45－46．

[5]陳柏坤，卓 佳，周壘碧．妊娠高血壓綜合征患者血管緊張素轉換酶基因多態性研究[J]．檢驗醫學，2006，21(1)：39－41．

[6]李 樺，馬玉燕，王磊一．ACE基因 I／D多態性與子癇前期高血壓和腎臟損害關系的研究[J]．中國婦產科臨床雜志，2006，7(6):411－413．

[7]宋成文，謝守珍，唐 瑛，等．腎素－血管緊張素系統基因多態與子癇前期的相關性[J]．實用醫學雜志，2007，23(3):354－357．

[8]Li H，Ma Y，Fu Q，et al．Angiotensin－converting enzyme insertion／deletion(ACE I／D)and angiotensinⅡtype 1 receptor (ATIR)gene polymorphism and its association with preeclampsia in Chinesewomen[J]．HypertensPregnancy，2007，26(3):293－301．

[9]黃 燕，李燕雄，邵劍春，等．子癇前期腎素血管緊張素系統基因多態性及其相互作用的相關性研究[J]．云南醫藥，2007，28(1):8－11．

[10]佟秀琴，劉惠琴．內蒙古地區妊娠高血壓患者ACE基因多態性研究[J]．內蒙古醫學雜志，2008，40(12):1 423－1 425．

[11]黃珍玉．妊高征與血管緊張素轉換酶基因多態性的相關性研究[J]．中國實用醫藥，2008，3(22):53－54．

[12]李清友，劉 鵬．妊娠期高血壓疾病患者 ACE基因多態性及血清活性分析[J]．中國誤診學雜志，2008，8(34):8 386－8 387．

[13]任 紅，陳必良，劉淑娟，等．血管緊張素轉換酶基因多態性與妊娠期高血壓疾病的相關性[J]．第四軍醫大學學報，2008，29(5):434－436．

[14]崔洪艷，陳 敘．血管緊張素轉換酶基因I／D多態性與早發型重度子癇前期的關系[J]．中國婦幼保健，2008(23): 1 545－1 546．

[15]詹衛星，鄭九生．血管緊張素轉換酶基因多態性與重度子癇前期及腎功能損害的關系[J]．江西醫藥，2008，43(8): 782－784．

[16]黃 雅，馮玉昆，朱麗仙，等．妊娠期高血壓疾病家系血管緊張素轉換酶基因多態性研究[J]．當代醫學：學術版，2008，17（3）:8－11．

[17]向 攀，李志衛，劉 智，等 ．AGT基因M235T多態性和ACE基因I／D多態性與妊娠期高血壓疾病的關系研究[J]．中國婦幼保健，2010（35）:5 263－5 265．

[18]牛建清，李宏芬，沈志霞，等．ACE基因和CYP基因多態性與妊娠期高血壓疾病的相關性研究[J]．中國現代醫學雜志，2010，20(4):535－538．

[19]岳本明，何國琳，劉興會．血管緊張素轉化酶基因多態性與子癇前期[J]．西部醫學，2011（5）：850－853．

[20]鄧 婕．ACE、AT1R、eNOS基因多態性與妊娠期高血壓疾病的相關性研究[D]．鄭州：鄭州大學，2011．

[21]徐穎穎，蔡慶華．子癇前期血管緊張素轉換酶基因多態性與血管緊張素的相關性研究[J]．江西醫藥，2012，47(10): 849－851．

[22]朱 明．AGT M235T及ACE I／D基因多態性與妊娠期高血壓疾病的病例－父母對照研究[D]．武漢：華中科技大學，2013．

[23]馬 蕾，范 平，劉興會，等．GNB3 C825T和ACEI／D多態性相互作用與子癇前期關系的研究[J]．四川大學學報，2015，46(1):118－122．

M eta analysis about ACE Polymorphisms and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Jiang Yan,Wang Jia,Wu Yan,Wu Yanli
(The Affiliated University City Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,401331)

Objective To analyze the association between Angiotensin Converting Enzyme(ACE)Insert／Deletion(I／D)gene and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy(HDCP)by meta－analysis,and to guide clinical therapy．M ethods Case－control studies were searched in PubMed,CNKI,CBM et al．RevMan 5．3 software was used for meta－analysis．Results Finally 20 literatures including 1 719 HDCP patients and 1 928 controls were eligible to the criteria．The results showed:Significant differences were found in the frequencies distribution of ACE DD genotype(P＝0．004,OR＝1．60[1．17,2．21])and D allele(P＜0．000 01,OR＝1．68[1．36,2．08])．Conclusion Women carrying ACE DD,or ACE D gene would increase the risk of developing HDCP,which can be of clinical significance．

angiotensin converting enzyme;hypertensive disorder complicating pregnancy;gene polymorphisms;meta analysis

R363．2；R972＋．4

A

1006－4931(2016)05－0021－04

2015－10－14)