顯微鏡下多血管炎的心血管病變

汪漢　綜述

(成都市心血管病研究所　成都市第三人民醫院心內科，四川 成都610031)

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顯微鏡下多血管炎的心血管病變

汪漢綜述

(成都市心血管病研究所成都市第三人民醫院心內科，四川 成都610031)

【摘要】顯微鏡下多血管炎是一種主要累及小血管的系統性血管炎，既往認為顯微鏡下多血管炎不常合并心血管疾病。但目前越來越多的研究發現其心血管疾病病死率可能并不低，且需要更多的研究肯定顯微鏡下多血管炎心血管相關的發病率、病因、發病機制、診斷和治療。

【關鍵詞】顯微鏡下多血管炎; 心血管疾病; 系統性血管炎

顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangitis, MPA) 是一種主要累及小血管，包括小動脈、微小靜脈、微小動脈和毛細血管的系統性血管炎，既往將之歸納為結節性多動脈炎，1993年Chapel Hill會議將之單獨列出，歸于抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA) 相關的血管炎中[1-2]。與結節性動脈炎相區別的是后者常缺乏微小動脈、毛細血管和微小靜脈等小血管的血管炎。

MPA相關的心血管疾病報道很少，據在2011年公布的《顯微鏡下多血管炎診斷及治療指南》中認為部分患者還有胸痛和心力衰竭癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎[3]。與其他ANCA相關血管炎 (韋格納肉芽腫、變應性肉芽腫性血管炎) 相比，MPA的心血管病變似乎明顯較少，這是一個真實的情況，還是由于MPA的診斷困難 (早期MPA常被誤診為結節性多動脈炎) 導致確診病例較少，而不能得出真實的心血管相關狀況，尚不明確。

1流行病學

MPA男性多見，男女比例約為2 ∶1，國外發病率在1～3/10萬人[4-6]。最近，Mahr等[7]進行的一項大規模的橫斷面研究發現MPA的發病率為2.5/10萬人，瑞典的調查[8]也得出了大致的結果。中國多見散在病案報道，發病率尚不清楚。

有研究認為10%～20%的MPA患者合并心臟損傷[9]。Bourgarit等[10]回顧性分析了595例血管炎 (包括153例MPA)，多因素分析顯示心肌病是血管炎死亡的重要危險因素 (HR=1.4)。

Morgan等[11]的一項大樣本的隊列研究發現，與慢性腎病相比，ANCA相關血管炎患者 (其中包括46例MPA) 心腦血管疾病風險明顯升高 (包括急性冠狀動脈綜合征、新發的心絞痛、癥狀性的外周血管疾病、腦卒中以及短暫性腦缺血發作)，其HR為2.23。

Suppiah等[12]評估既往無明顯心血管疾病的MPA及韋格納肉芽腫患者5年的心血管疾病風險，心血管事件被定義為心血管死亡、腦卒中、心肌梗死、進行冠狀動脈搭橋手術以及冠狀動脈介入手術。結果發現，5年隨訪期內，至少有16.1%的MPA患者 (41/254) 至少發生了一次心血管事件。

2病因與發病機制

MPA目前病因不明，但與其他ANCA相關血管炎類似，ANCA在其發病機制中作用非常重要。

一般認為ANCA可能通過介導中性粒細胞的活化發揮作用[1, 13-14]。MPA患者多種炎癥介質分子表達增高，之后誘導黏附分子表達使多形核白細胞易黏附于血管內皮，導致髓過氧化物酶的表達，之后，中性粒細胞結合底物或受體，與髓過氧化物酶抗體結合，激活白細胞引起多形核白細胞脫顆粒釋放活性氧物質及溶酶體酶，導致周圍血管損傷及壞死。通過抗髓過氧化物酶抗體建立MPA動物模型的實例也證實了其在MPA中的意義，因為這種模型成功地表現出了肺毛細血管炎及壞死性腎小球腎炎的表現。但是，部分MPA患者ANCA陰性這個事實可能提示著還有許多其他因素在MPA發病進展中的作用。

MPA合并心血管疾病的文獻很少，一些心血管表現多是繼發于肺毛細血管炎及腎小球腎炎的表現，ANCA-蛋白酶3可能與MPA合并心腦血管死亡事件密切相關[12]。

3病理學特點

MPA在組織病理學上主要以小動脈、微小靜脈、微小動脈和毛細血管受累為主，同時也可能有中小動脈受累的血管炎，主要表現為局灶性壞死性的全程血管炎，病變部位主要是纖維素樣壞死和中性粒細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，常常累及腎小球以及肺毛細血管，是以寡免疫復合物沉積為特點的，主要以肺毛細血管炎和壞死性腎小球腎炎為主要臨床表現的與ANCA相關系統性血管炎，其主要臨床病變表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。

由于直到1993年MPA才從結節性多動脈炎中單獨分出，所以推測MPA合并心血管疾病的病理表現類似于結節性多動脈炎。

Mavrogeni等[15]運用心臟核磁共振成像(MRI)觀察1例無任何心血管相關表現 (包括臨床癥狀、體征、生化檢查、心電圖以及心臟彩超)的MPA患者的心肌，結果發現該患者存在心肌水腫，心臟MRI提示心肌炎。

4危險因素

Morgan等[11]發現與MPA等ANCA血管炎的心腦血管疾病事件相關因素分別為既往的心血管疾病 (HR=4)、透析病史(HR=4.3)、吸煙(HR=3.9)、年齡(HR=1.038)、腎功能(HR=0.977)以及血清膽固醇水平(HR=0.637)。而另一項研究[12]則發現與MPA患者心血管事件明顯相關的是：年齡 (OR=1.45)、舒張壓(OR=1.97) 以及陽性的ANCA-蛋白酶3 (OR=0.39)，這個研究說明ANCA陽性反而是MPA發生心血管事件的保護因素。

5臨床特點

本病多于40～50歲常見。可急性起病，表現為快速進展性腎小球腎炎和肺出血，但有些也可以隱匿性起病數年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害和間歇性咯血等為主要表現。典型表現為皮膚-肺-腎臟的臨床特點。

患者可出現發熱、乏力和體質量減輕等全身癥狀；皮膚表現有紫癜、斑丘疹、蕁麻疹，乃至網狀青斑、皮膚潰瘍、壞疽、壞死性結節等；可累及消化道及神經系統，如神經炎、多神經病及癲癇發作，上消化道出血、胰腺炎等。最常見的臨床受累器官是肺臟和腎臟，前者常出現肺泡壁毛細血管炎、肺間質纖維化。

高血壓和心力衰竭在MPA中可能是常見的，Guillevin等[1]納入了85例MPA患者，發現高血壓占34.1%，而心力衰竭占17.6%。作者推測與結節性多動脈炎類似，亞臨床的心肌梗死可能更常見一些；臨床上，肺部及腎臟病變與MPA患者ANCA陽性關系密切，而心臟病變常與MPA患者ANCA陰性 (發生率約為15%) 關系密切[16]。MPA的心肌受損臨床表現常常是隱性的，一般的心血管檢查常常難以檢測出來，但隨著疾病病程進展，MPA的心肌損傷可逐漸發展為充血性心力衰竭，在這個過程中，MPA患者難以控制的血壓可能起決定性的作用[14- 17]。

心包炎在MPA患者也有報道[2]，Guillevin等[1]報道10%的MPA患者罹患心包炎。嚴重時，MPA患者可以合并心臟壓塞，Kaur等[18]報道了1例87歲的老年MPA患者因進展性的呼吸困難，就診后發現大量心包壓塞的病例。經心臟外科手術處理，加用糖皮質激素后患者癥狀緩解明顯，隨訪2個月無復發，有趣的是，該患者發現心包壓塞時并沒有全身其他器官的損傷。

來自法國的血管炎隊列研究[19](共納入了1 130例ANCA相關血管炎及結節性多動脈炎) 發現與結節性多動脈炎相比較，ANCA相關血管炎血栓患病率均在8%，遠高于前者的2.5%；校正年齡、性別、既往血栓病史、腦卒中后，與結節性多動脈炎相比，ANCA相關血管炎罹患血栓的HR為2.88。

6診斷要點

MPA目前尚無統一的診斷標準，如出現皮膚-肺-腎臟的受累可考慮MPA的診斷，如ANCA陽性，診斷更有意義。國外研究[20]發現c-ANCA合并抗PR3抗體陽性或p-ANCA合并抗MPO陽性，則診斷ANCA相關血管炎的特異性達99%。中華醫學會《顯微鏡下多血管炎診斷治療指南》[3]提示以下情況有助于MPA的診斷：中老年、男性、具有起病的前驅癥狀、有腎臟損傷癥狀體征、伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現；伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關節等全身器官受累的癥狀，ANCA陽性，肺腎的活檢有助于診斷。值得提出的是，MPA的診斷需要與其他ANCA血管炎、結節性動脈炎、肺出血-腎炎綜合征以及狼瘡腎炎等鑒別。

因MPA診斷尚存在一定疑問，已報道的臨床病例也很少發現MPA患者的顯性臨床表現，故心血管方面的診斷需要密切聯系臨床癥狀、體征以及相關臨床檢查，如心臟MRI[15]。

7治療

MPA的治療過程分為誘導期、緩解期和治療復發時，主要使用糖皮質激素以及抗風濕類藥物。血漿透析對于就診時已經透析的患者可能有益，生物制劑的運用尚不廣泛，證據也較少，少數病人需要做腎移植[21]。

經治療，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全緩解，約30%的患者在1～2年后復發。本病的主要死亡原因是不能控制的病情活動、腎功能衰竭和繼發感染以及肺臟受累[22]。

8總結

MPA是一種少見的ANCA相關血管炎，但其心血管疾病并發癥及病死率可能并不低；更多的研究需要肯定MPA心血管相關的發病率、病因、發病機制、診斷和治療。

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Cardiovascular Involvement in Microscopic Polyangitis

WANG Han

(DepartmentofCardiology,TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,ChengduCardiovascularDiseaseResearchInstitute,Chengdu610031,Sichuan,China)

【Abstract】Microscopic polyangitis is a kind of systemic vasculltis, and mainly involved with small vessels.Previous studies had demonstrated that it’s rarely consistant with cardiovascular diseases.However, increasing studies found that there is not a relatively lower rate of death in patients with microscopic polyangitis.Up to till, more studies should be need to confirm the prevalence, incidence, aetiology, pathomechanism, diagnosis, and treatment in microscopic polyangitis with cardiovascular diseases.

【Key words】Microscopic polyangitis; Cardiovascular disease; Systemic vasculitis

收稿日期：2015-12-24修回日期：2016-01-08

【中圖分類號】R543.7

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：汪漢 (1979—)，副主任醫師，醫學博士，主要從事自身免疫疾病的心臟研究。Email：7972348@qq.com

基金項目：國家自然科學基金(81300243); 四川省醫學科研青年創新課題(Q14013)