冠狀動(dòng)脈鈣化的研究新進(jìn)展

魯鵬　綜述　蔡琳　黃瑋 　審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016； 2.成都市第三人民醫(yī)院 重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院 成都市心血管病研究所，四川 成都610031)

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冠狀動(dòng)脈鈣化的研究新進(jìn)展

魯鵬1綜述蔡琳2黃瑋1審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016； 2.成都市第三人民醫(yī)院 重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院 成都市心血管病研究所，四川 成都610031)

【摘要】冠狀動(dòng)脈鈣化常存在于各種復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈病變中，增加了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的難度，是心臟介入醫(yī)師目前所面臨的主要挑戰(zhàn)之一，尤其是重度鈣化病變，手術(shù)即刻并發(fā)癥及早期和晚期主要不良心血管事件的發(fā)生率明顯升高。現(xiàn)通過對冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制、影響鈣化相關(guān)因素、冠狀動(dòng)脈鈣化的評估方法特點(diǎn)、冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管疾病的關(guān)系以及冠狀動(dòng)脈鈣化的治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈；鈣化；心血管事件

1冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制

近年的研究表明，動(dòng)脈鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化一樣，是一種慢性炎癥性疾病，具有炎癥的所有特征[1-2]。動(dòng)脈鈣化可分為中層鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化。它的形成需要經(jīng)歷復(fù)雜的調(diào)控過程和炎癥反應(yīng)，中層鈣化主要與年齡、糖尿病、慢性腎臟疾病相關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化性鈣化主要與動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥相關(guān)[3]。病理學(xué)證據(jù)提示，炎癥甚至是動(dòng)脈鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化之間的“橋梁”[1-2,4]。目前證據(jù)表明，各種危險(xiǎn)因素引起血管內(nèi)皮功能障礙，繼而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在血管沉積啟動(dòng)了炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[5]。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈鈣化患者循環(huán)中的炎癥因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素(IL)-6、IL-1β和IL-18等水平與正常人相比呈顯著升高[6]。體外實(shí)驗(yàn)證明，單核-巨噬細(xì)胞可通過釋放炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β等誘導(dǎo)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞向具有與成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞相同表型標(biāo)記的鈣化細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而調(diào)控動(dòng)脈鈣化的進(jìn)程[7]。持續(xù)激活的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而引起血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣細(xì)胞分化，并導(dǎo)致鈣鹽的沉積。炎癥激活的程度決定了動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展程度，兩者共同影響著蛋白質(zhì)的水解和組織重構(gòu)。在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展階段，巨噬細(xì)胞可通過分泌組織蛋白酶S和基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)控蛋白水解的活性，從而影響鈣化的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，先天性腎發(fā)育不全小鼠與正常小鼠相比，巨噬細(xì)胞表達(dá)組織蛋白酶S明顯增加，且被證實(shí)與成骨活動(dòng)呈正相關(guān)；假如敲除先天性腎發(fā)育不全小鼠表達(dá)組織蛋白酶S的基因，先天性腎發(fā)育不全小鼠動(dòng)脈鈣化程度將顯著減輕[8]。動(dòng)脈鈣化的早期階段，巨噬細(xì)胞可通過分泌降解彈性蛋白及膠原蛋白的酶，使動(dòng)脈管壁彈性組織解離，形成可溶性彈性蛋白衍生肽，從而調(diào)控動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖和向成骨樣細(xì)胞的分化，繼而觸發(fā)微鈣化的形成。微鈣化經(jīng)蛋白激酶C-α和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、促分裂原活化蛋白激酶途徑增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的促炎活性，由此形成正反饋不斷推動(dòng)放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)及動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展。Jaffer利用組織巨噬細(xì)胞吞噬“氧化鐵磁性納米粒子”后經(jīng)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像跟蹤動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)及鈣化進(jìn)程，使炎癥促進(jìn)鈣化的進(jìn)程可視化，目前已被多項(xiàng)研究證實(shí)[9]。晚期動(dòng)脈鈣化的特點(diǎn)是顯著及不斷進(jìn)行的組織礦化，局部炎癥活動(dòng)明顯減弱，但循環(huán)炎癥仍然活躍。在歷經(jīng)血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥激活、微鈣化形成等過程后，動(dòng)脈鈣化終結(jié)于礦化。

2影響冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)因素

多項(xiàng)研究證實(shí)：年齡、性別、吸煙、社會(huì)環(huán)境因素、血壓、高脂血癥、高血糖、高基礎(chǔ)代謝率、腹部內(nèi)臟脂肪、血尿酸、終末期腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨保護(hù)素與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)。

此外，Neary等[10]的一項(xiàng)前瞻性的病例對照研究表明，皮質(zhì)醇增多癥患者相比正常人有更大的Agatston評分(Agaston鈣化積分條件為CT值>130 HU，鈣化面積>1 mm2，鈣化積分=鈣化面積×鈣化灶峰值記分。記分規(guī)定：130～199 HU為1分，200～299 HU為2分，300～399 HU為3分，≥400 HU為4分，將各支血管鈣化灶記分之和得出該血管的鈣化總積分)。

Manson等[11]的研究表明，雌激素治療組冠狀動(dòng)脈鈣化積分及鈣化負(fù)荷要低于對照組。而巧克力消費(fèi)量[12]、適度飲用咖啡與冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān)[13]。

多項(xiàng)研究表明他汀類藥物可抑制冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，用他汀類藥物降低LDL-C后發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展也隨之下降[14]。然而最近也有多項(xiàng)研究提示他汀類藥物不僅未抑制鈣化的進(jìn)程，反而促進(jìn)血管鈣化[15]。

3冠狀動(dòng)脈鈣化的無創(chuàng)及有創(chuàng)評估特點(diǎn)分析

3.1冠狀動(dòng)脈造影

冠狀動(dòng)脈造影是依據(jù)影像密度的高低半定量判斷鈣化程度，具有特異性高的優(yōu)點(diǎn)；但敏感性低，易漏診冠狀動(dòng)脈鈣化，且不能判斷鈣化與管腔的關(guān)系，不能準(zhǔn)確評價(jià)鈣化病變在冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)的形態(tài)特點(diǎn)，不能量化鈣化病變的面積和體積，對于鈣化病變真實(shí)分布的評價(jià)欠準(zhǔn)確。

3.2冠狀動(dòng)脈CT血管造影

冠狀動(dòng)脈CT血管造影(coronary computed tomographic angiography，CCTA)是目前評價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化及其進(jìn)展的重要手段，識(shí)別鈣化病變的敏感性達(dá)100%，特異性和陰性預(yù)測值高。但對斑塊成分的診斷及評價(jià)會(huì)受到心率、呼吸、部分容積效應(yīng)等的影響。對冠狀動(dòng)脈狹窄程度的評價(jià)很困難，目前仍無法替代有創(chuàng)性檢查來準(zhǔn)確、全面地評價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化病變。

3.3血管內(nèi)超聲檢測鈣化斑塊

血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)是目前檢測冠狀動(dòng)脈鈣化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠清晰地顯示冠狀動(dòng)脈管腔及管壁的橫截面和長軸圖像，以及管腔內(nèi)斑塊的形態(tài)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，尤其是對冠狀動(dòng)脈鈣化小結(jié)的診斷具有重要價(jià)值。對鈣化斑塊的檢測敏感性為90%，特異性為100%；但目前因其成像技術(shù)的局限性，定量分析鈣化病變顯得很困難，現(xiàn)階段僅能通過鈣化弧度的測定大致判斷鈣化的程度及范圍[16]。

3.4光學(xué)相干斷層成像

光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)不僅可以精確地檢出冠狀動(dòng)脈鈣化病變，也可以根據(jù)對冠狀動(dòng)脈鈣化病變的分布區(qū)域、鈣化面積及體積的測量，定量分析及評價(jià)鈣化病變。診斷冠狀動(dòng)脈鈣化病變的敏感性為96%，特異性為97%；但缺點(diǎn)是對血管壁的外層成像效果欠佳，當(dāng)冠狀動(dòng)脈血流減慢或者閉塞時(shí)，OCT評價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化病變的能力和價(jià)值將受到嚴(yán)重影響。頻域OCT(FD-OCT)相比普通OCT，對鈣化病變的邊界可以更加清晰地成像，對鈣化灶深度的測定能夠更加準(zhǔn)確，并能對鈣化體積進(jìn)行精確的計(jì)算[17]。

臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，以及擁有的技術(shù)條件，合理地選擇影像學(xué)手段來診斷和評價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化病變。

4冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管事件之間的關(guān)系

近年來大多數(shù)研究顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管事件的發(fā)生率密切相關(guān)，其事件預(yù)測價(jià)值明顯優(yōu)于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[18]。多項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈鈣化程度高的患者，與無冠狀動(dòng)脈鈣化或鈣化程度低的患者相比，其發(fā)生冠心病、非致死性心肌梗死、冠心病猝死等不良事件的相對危險(xiǎn)度更高[18-20]。有數(shù)據(jù)表明，20%的心肌梗死發(fā)生在鈣化評分>400的無癥狀患者[21]。Detrano等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，人群冠狀動(dòng)脈鈣化積分越高，生存率越低，冠狀動(dòng)脈鈣化累及的部位及冠狀動(dòng)脈血管分支數(shù)越多，長期生存率也越低。

然而，目前多項(xiàng)采用IVUS評估冠狀動(dòng)脈鈣化病變的研究均發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈病變處的鈣化程度相比急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者更嚴(yán)重，急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈鈣化弧度(根據(jù)鈣化病變在橫截面圖像弧度分布范圍不同，IVUS將鈣化病變分為五個(gè)程度：0度，無鈣化；Ⅰ度，鈣化≤90°弧度；Ⅱ度，91～180°弧度；Ⅲ度，181～270°弧度；Ⅳ度，271～360°弧度)往往小于90°，組織學(xué)上表現(xiàn)為點(diǎn)狀鈣化[23]。Mauriello等[24]的研究表明：急性心肌梗死組冠狀動(dòng)脈鈣化病變的節(jié)段顯著多于對照組，但兩組間冠狀動(dòng)脈鈣化病變長度、總橫切面積以及粥樣斑塊鈣化比例均無顯著差異，提示不穩(wěn)定斑塊鈣化的相對面積顯著小于穩(wěn)定斑塊。以上研究均提示鈣化可能有利于斑塊的穩(wěn)定。

而Criqui等[25]近期研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈鈣化體積是冠心病和心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，并呈正相關(guān)，但在相同冠狀動(dòng)脈鈣化體積下，冠狀動(dòng)脈鈣化密度與冠心病和心血管疾病的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)。這與近期關(guān)于鈣化斑塊與心血管疾病關(guān)系的研究結(jié)果一致。因此在評價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化時(shí)，不僅需將鈣化面積、體積納入評估，更應(yīng)將鈣化密度納入評估指標(biāo)。

5冠狀動(dòng)脈鈣化的治療進(jìn)展

冠狀動(dòng)脈鈣化的存在、范圍大小、深淺程度以及鈣化嚴(yán)重程度是決定和影響冠狀動(dòng)脈介入治療方式以及血管重建效果的重要因素。尤其是嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化病變，明顯增加了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)。主要表現(xiàn)在：(1)冠狀動(dòng)脈鈣化病變往往伴隨血管成角及血管扭曲，對球囊擴(kuò)張的反應(yīng)差，增加了介入相關(guān)器械通過的難度，甚至可導(dǎo)致介入器械不能到位、導(dǎo)絲斷裂、支架脫載、支架縱向壓縮等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。(2)冠狀動(dòng)脈鈣化病變屬高阻力病變，球囊難以充分?jǐn)U張，甚至可發(fā)生球囊破裂等情況；通常鈣化病變需較高的壓力擴(kuò)張，其發(fā)生冠狀動(dòng)脈夾層、穿孔、破裂、急性心包壓塞及無復(fù)流等概率較非鈣化病變明顯增加。(3)對于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化，病變甚至不能完全被擴(kuò)張，即刻獲得的冠狀動(dòng)脈管腔面積減小，而在未充分?jǐn)U張的冠狀動(dòng)脈鈣化病變段內(nèi)置入支架，容易導(dǎo)致支架膨脹不全、支架貼壁不良及支架不規(guī)則變形等并發(fā)癥，從而導(dǎo)致各期的支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜合冠狀動(dòng)脈鈣化最新的研究進(jìn)展，針對冠狀動(dòng)脈鈣化的治療，目前有以下推薦：(1)冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)：冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)是處理重度冠狀動(dòng)脈鈣化病變的重要手段，對于重度冠狀動(dòng)脈鈣化病變，使用冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)聯(lián)合藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)置入具有良好的即刻和遠(yuǎn)期效果，已多次被研究證實(shí)。假如不對鈣化病變作預(yù)處理，DES表面的聚合物藥物涂層易受到破壞，從而降低藥物抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生效果，而且鈣化負(fù)荷過重也不利于藥物向血管壁滲透。對冠狀動(dòng)脈重度鈣化伴重度狹窄者，球囊難于通過，甚至可能無法通過病變部位，使病變難以擴(kuò)張。因此在置入DES前，對鈣化病變作旋磨預(yù)處理顯得尤為重要。目前，對血管開口及分叉處的狹窄病變，以及嚴(yán)重鈣化、長節(jié)段、偏心的狹窄病變行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)已成為首選的治療方法。冠狀動(dòng)脈鈣化病變經(jīng)旋磨術(shù)后，可使血管內(nèi)腔平滑，并能夠提高支架的釋放質(zhì)量，從而降低支架內(nèi)血栓和再狹窄發(fā)生率。與金屬裸支架相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)聯(lián)合DES在降低再狹窄率和靶血管血運(yùn)重建率方面有很大提高，成功率提高到98%～100%，靶病變血運(yùn)重建率<10%[26]，且有效性和安全性良好。推薦于旋磨術(shù)后置入DES，可改善鈣化病變的長期療效。(2)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)：對于輕、中度冠狀動(dòng)脈鈣化病變，常規(guī)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)仍然是主要的治療手段。(3)切割球囊：研究表明，切割球囊對輕、中度冠狀動(dòng)脈鈣化病變具有一定價(jià)值，但目前臨床研究的證據(jù)仍相對較少。對重度鈣化病變不建議使用切割球囊。應(yīng)嚴(yán)格把控切割球囊壓力，最大不應(yīng)超過12 atm，過高的壓力有引起刀片嵌頓的風(fēng)險(xiǎn)[27]。(4)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)：對于嚴(yán)重鈣化病變，合并下列情況應(yīng)選擇冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療：①明顯內(nèi)膜撕裂的病變；②嚴(yán)重心功能不全；③嚴(yán)重的成角病變(成角> 60°，尤其是成角> 90°)；④血栓或潰瘍性病變；⑤嚴(yán)重鈣化的慢性完全閉塞病變，且導(dǎo)絲不能通過；⑥長彌漫性病變(長度>25 mm)。

6結(jié)語

冠狀動(dòng)脈鈣化病變在冠心病患者中普遍存在，為進(jìn)一步了解冠狀動(dòng)脈鈣化，其發(fā)病機(jī)制研究有待于更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及大型臨床研究探明和證實(shí)。目前對于冠狀動(dòng)脈鈣化病變的評估，CCTA、IVUS、OCT等檢查都具有較好的敏感性和特異性，尤其是IVUS，是目前檢測冠狀動(dòng)脈鈣化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。重度鈣化病變給經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)帶來了極大的挑戰(zhàn)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)并發(fā)癥明顯增加。對冠狀動(dòng)脈重度鈣化病變行斑塊旋磨術(shù)聯(lián)合DES可改善冠狀動(dòng)脈鈣化病變的療效和長期預(yù)后。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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New Progress of Coronary Artery Calcification

LU Peng1,CAI Lin2,HUANG Wei1

(1.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;2.TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,TheSecondClinicalCollegeofChongqingMedicalUniversity,ChengduCardiovascularDiseaseInstitute,Chengdu610031,Sichuan,China)

【Abstract】Coronary artery calcification increases the difficulty of coronary intervention and is common in a variety of complex coronary lesions.Additionally it is one of the major challenges of cardiovascular intervention physicians, especially severe calcified lesions, immediate complications of surgery and the incidence of major adverse cardiovascular events in early and late stages were significantly higher.In this article, we reviewed the pathogenesis of coronary artery calcification, influential factors, the evaluation method of coronary calcification, the relationship between coronary artery calcification and cardiovascular disease, and the treatment of coronary artery calcification.

【Key words】Coronary artery; Calcification; Cardiovascular events

收稿日期：2015-11-19修回日期：2016-01-15

【中圖分類號(hào)】R543.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：魯鵬(1988—)，在讀碩士，主要從事冠心病、心力衰竭的研究。Email：543519265@qq.com