乳腺增生性病變的研究進展*

楊 煒，冉立峰綜述，朱 輝△審校（.重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建超聲醫學工程國家重點實驗室培育基地/超聲醫學工程重慶市重點實驗室，重慶40006；.重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤治療中心，重慶40006）

·綜 述·

乳腺增生性病變的研究進展*

楊 煒1，冉立峰2綜述，朱 輝2△審校
（1.重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建超聲醫學工程國家重點實驗室培育基地/超聲醫學工程重慶市重點實驗室，重慶400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤治療中心，重慶400016）

乳腺疾病； 乳腺纖維囊性變； 綜述

自古以來，乳腺增生在我國醫療文獻中就有記載，稱之為“乳癖”，對于其發病特點和治療也有記載。隨著現代社會生活節奏的加快、環境的惡化，因乳腺包塊和疼痛在醫院就診的患者也越來越多［1］，任何一例曾經哺乳婦女的乳腺組織都會有不同程度的增生，女性的月經期乳腺組織也會發生周期性的增生與回縮，這是生理性的正常變化，大多數是不需要治療的。但是，由于雌激素分泌失調所造成乳腺組織增生與復舊不全，已成為一種困擾廣大女性的疾病。

1 病因和病理

關于乳腺增生的病因有多種學說，但都共同認為其是由多種因素或原因所致，同時也包括種族、地理環境、生活方式、月經史、年齡、母乳喂養史、肥胖等因素的影響［2］。而多種激素的分泌水平及其相互間的平衡是影響該病的重要因素。大多數研究發現，吸煙和乳腺增生之間無密切關系。一項涉及482例乳腺增生患者的加拿大研究表明，既不抽煙，也不飲酒，并未降低乳腺增生的患病概率［3］。內分泌功能障礙是導致該病的主要原因，雌激素與孕激素的不平衡會影響到乳腺組織的數量［4-6］。雌激素能擴張與延伸乳腺導管，促進蛋白質和糖的使用，增加毛細血管的通透性；而孕激素能使乳腺雌激素活性進一步發展成小葉，降低毛細血管的透明性。催乳素能促進乳腺上皮生長。當體內雌激素水平絕對或相對增加，或孕激素水平絕對或相對降低，或激素受體的數量和質量是不對等的，這些都會引起激素內環境失衡，導致乳腺結構呈無序地增生。雌激素受體（ER）存在于乳腺組織，有2個亞單位：ERa和ERb，二者的結構基本類似，排卵前期促黃體生成素和雌二醇分泌不足，以及黃體期雌二醇水平絕對或相對增加，孕酮水平分泌相對或絕對不足，失去制約雌二醇與保護乳腺組織的作用，使乳腺組織處于雌二醇的不斷刺激之中，不能由增殖轉入復舊或復舊不全，久而久之，引起乳腺組織增生［5-6］。因此，下丘腦-垂體-卵巢軸-乳腺軸的綜合調控功能失常是導致該病的關鍵［7-8］。

1.1 乳腺纖維囊性變

1.1.1 非增生性纖維囊性變 肉眼觀察，該病常為雙側，多灶小結節性分布、邊界不清，囊腫大小不一、多少不等，相互聚集的小囊腫和增生的間質纖維組織相間交錯。大的囊腫因含有半透明的渾濁液體，外表呈藍色，故稱為藍頂囊腫。高倍顯微鏡下，囊腫被覆蓋的上皮可為立方或柱狀上皮，但多數為扁平上皮，也有上皮完全缺失，僅見纖維性囊壁。腔內偶見鈣化，如囊腫破裂，內容物外溢進入周圍的間質，可致炎性反應和間質纖維組織增生，纖維化的間質進一步發生玻璃樣變。囊腫上皮常常可見大汗腺化生，細胞體積較大，細胞質呈嗜酸性，細胞質的頂部可見典型的頂漿分泌小突起，形態和大汗腺的上皮相似。

1.1.2 增生性纖維囊性變 除了囊腫形成和間質纖維增生外，增生性纖維囊性變往往伴末梢導管和腺泡上皮的增生。上皮增生可使層次增多，并形成乳頭突入囊內，乳頭頂部相互吻合，構成篩狀結構。囊腫伴上皮增生，尤其是有上皮異型增生時，有演化為乳腺癌的可能，應視為癌前病變。依據上皮增生程度的輕重不同分為：（1）無或輕度增生（沒有發生浸潤性乳腺癌的風險）；（2）中度或旺熾性增生（后來的浸潤性乳腺癌風險增加1.5～2.0倍）；（3）不典型導管和小葉增生（后來的浸潤性乳腺癌風險增加5倍）；（4）導管和小葉原位癌（后來的浸潤性乳腺癌風險增加8～10倍）［8-10］。

乳腺纖維囊性變無論是臨床、放射線影像，還是病理變化均與乳腺癌有某些相似之處，與癌的發生有一定關系，但是否發展為乳腺癌主要取決于導管和腺泡上皮增生的程度和有無非典型性增生。

1.2 硬化性腺病 硬化性腺病是增生性纖維囊性變的一少見類型，主要特征為尺寸小，細胞非常扁平，多結節狀結構，小葉末梢導管上皮、肌上皮和間質纖維組織增生，小葉中央或小葉間的纖維組織增生使小葉腺泡受壓而扭曲變形，一般無囊腫形成。肉眼觀察，灰白質硬，與周圍乳腺界限不清。高倍顯微鏡下，每一終末導管的腺泡數目增加，小葉體積增大，輪廓尚存。病灶中央部位纖維組織呈程度不等的增生，腺泡受壓而扭曲，病灶周圍的腺泡擴張。腺泡外層的肌上皮細胞明顯可見。在偶然情況下，腺泡明顯受擠壓，管腔消失，成為細胞條索，組織圖像和浸潤性小葉癌很相似。

2 臨床表現

患者就診的原因主要是疼痛和乳腺腫塊，少數患者會有乳頭溢液或月經失調等，伴或不伴口干、胸悶、心悸等其他癥狀。

乳房疼痛主要表現為乳腺的脹痛或刺痛，通常與月經周期關系密切。月經來潮時，疼痛明顯加重，月經結束后疼痛明顯減輕或消失。參照現行的診療標準分級如下：0級為無乳房疼痛；1級為輕度疼痛，不注意時無感覺，不影響工作、生活；2級為經常感覺到有疼痛，呈陣發性，尚可忍受，對工作、生活略有影響；3級為乳房疼痛明顯，呈持續性，較難忍受，對工作、生活有較大影響；4級為乳房疼痛嚴重，穿衣可感到疼痛，甚至影響上肢活動，難以忍受，嚴重影響工作和生活。

乳房腫塊沒有一定的規律，可見于單側或雙側乳房，但多見于外上象限，可能與靠近肩關節的活動有一定關系，腫塊的表現形式多種多樣，結節狀、條索狀、包塊等，彩色多普勒超聲是檢查乳腺包塊的最常用方式，可以準確地檢測乳腺增生結節變化情況及乳腺影像報告和數據系統分級情況等［11］，還可以采用鉬靶、增強MRI等以明確診斷，對于難以鑒別的患者采取活檢的方式明確其病理學診斷。

3 治療方式

乳腺增生的治療方式很多，簡單歸類包括西藥、中藥、手術及其他物理治療。

3.1 西藥 包括激素類藥物或非激素類藥物，非激素類藥物主要是維生素A、E、B及碘化劑等，激素類藥物包括三苯氧胺［12-13］、托瑞米芬［14］、黃體酮、雄激素等。其中三苯氧胺作為一線抗雌激素藥物，可在下丘腦雌激素拮抗中發揮作用，他莫昔芬扮演2個角色：雌激素樣作用和抗雌激素作用，均可作為治療的作用。當血清三苯氧胺達到一定濃度，其將結合ER，ER被大量占用，從而阻斷雌激素結合ER，有效地抑制對乳腺組織雌激素的生物效應，以避免周期性乳房疼痛和硬化結節出現。控制癥狀快速有效。谷建軍等［13］報道了用三苯氧胺治療420例患者，治愈率為84.1%，總有效率為91.0%，三苯氧胺治療乳腺增生病有較好的近期療效，但停藥后復發率較高；由于其也對其他雌激素靶器官的不良影響。托瑞米芬是新一代的抗雌激素藥物，與三苯氧胺具有相同的抗雌激素作用機制，但雌激素樣作用僅相當于1/40的三苯氧胺。而雌二醇誘導子宮內膜增生，不良反應較少，但是治療費用較高［14］。

3.2 中藥 中醫藥治療乳腺增生歷史悠久，講究辨證論治，辨證分型一般為肝郁滯、脾虛痰結證［15］；肝腎不足、沖任失調證；氣滯血瘀證。針對不同的分型選擇不同湯劑或中成藥。對于治療的療效一般參考如下標準：（1）臨床治愈。結節、乳房疼痛消失，停止治療3個月無復發。（2）有效。最大的結節縮小1/2以上，乳房疼痛消失。（3）緩解。最大結節縮小量小于1/2，乳房疼痛減輕或結節縮小1/2，乳房疼痛不緩解。（4）無效。結節不消失，或乳房疼痛增加。

中醫治療分為中醫內治和中醫外治［16］。中醫內治包括辨證施治和月經周期治療，辨證施治一般從肝或腎入手，選擇不同的藥物，疏肝理氣或調理沖任；月經周期治療則類似西醫的激素內分泌治療原則，緩解乳房疼痛，但也增加孕酮和FSH水平［17］，根據月經前后的不同變化，選擇月經前期方藥治療或增殖期方藥治療。中醫外治是根據患者以局部癥狀為主，采用外用藥物方式，例如貼劑或針灸直接局部治療，優點是局部給藥濃度高，吸收好，但是存在皮膚易受到影響等相關問題。

3.3 手術 手術方式分為常規手術或微創手術。手術的適應證：（1）乳腺結節的大小和數目與月經無關，短期內有所增加；（2）絕經后突然出現的乳腺增生；（3）患者長時間用藥期間，出現癌癥恐慌情緒；（4）伴乳腺纖維瘤，如結節或乳頭有血性液體分泌；（5）非典型增生與乳腺癌相關的危險因素，如有乳腺癌家族史、絕經年齡過早等；（6）乳腺鉬靶或超聲圖像可疑，重度以上的不典型增生等。

手術的優點是做病理檢查［18-19］，消除癌前病變和迅速緩解癥狀；缺點是出現手術相關的并發癥，需要住院治療，相對成本較高，術后易復發。由于該病是彌漫性乳腺手術，不能解決根本問題。常規手術無法達到良好的美容效果，微創手術是指內窺鏡手術，如彩色多普勒超聲引導Mammotome微創旋切系統［20-22］對良性乳腺腫塊患者的效果顯著，其尤其擅長于位于較深或較多的腫塊，盡管治療費非常昂貴，但很多女性患者愿意選擇這種治療方式。

3.4 物理治療 物理治療方式和儀器有美迪克治療儀、光治療儀［23］、乳腺消炎磁貼、超短波與紅外線。這些物理治療的共同特點：短期內可緩解一定的癥狀，但總的治療周期較長，缺乏長期隨訪和相關療效的臨床資料。低功率聚焦超聲［24］偶見報道，對緩解患者的疼痛是非常有效的，但目前用于臨床時間較短，其臨床效果需要進一步的觀察。

4 小 結

乳腺增生主要是由內分泌失調引起，藥物治療的目的是糾正激素分泌失調和恢復平衡體內各種激素，這類藥物能迅速緩解疼痛和消除結節，有較好的近期療效，但由于不良反應明顯，不會從根本上調節內分泌功能［25］，甚至對內分泌失調有促進作用。中藥有較好的臨床療效，但由于乳腺增生病程長，患者停藥后容易復發，到目前為止該病尚無特效藥。許多患者需要長期藥物的治療，影響其依從性，因此進一步研究和發展簡單有效的新型藥物制劑是必要的。手術可以緩解癥狀，并且可以做到快速病理檢查，但其缺點是術后復發及影響審美。因此，需要尋找一種快速緩解乳腺增生癥狀、維持治療效果的辦法是非常必要的。

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A

1009-5519（2016）16-2508-03

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2016-03-01）