SLP-2的生物學效應及其與疾病關系的研究進展

李冰儀綜述，徐紅兵審校（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

SLP-2的生物學效應及其與疾病關系的研究進展

李冰儀綜述，徐紅兵△審校
（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

線粒體； T淋巴細胞； 神經免疫調節； 腫瘤； 婦產科，醫院； 綜述

Stomatin家族蛋白包含了性質和結構均相對保守的核心區域，稱為stomatin-domain［1］，其與prohibitin、flotillin 及HflK/HflC蛋白家族成員——包含了超過1 300種——中發現的區域（即stomatin、prohibitin、flotillin、HflK/ HflCdomain、SPFHdomain）有著更深層次的聯系［2］。stomatin蛋白家族成員廣泛存在于包括古生菌在內的幾乎所有生命形式中［3］。盡管存在于有明顯種族差異的哺乳動物、植物及細菌中，stomatin-domain的氨基酸序列卻相當保守。

stomatin是最早從健康人紅細胞中分離出的一種膜本體蛋白［4-6］，其缺失可導致Na+和K+漏出，這一過程

1 Stoml2的發現

2000年，Wang等［9］報道了一種stomatin超家族成員——SLP-2，并概述了其主要特征。人類SLP-2基因從人類心臟cDNA文庫中克隆，編碼區域長度為1 071 nt，定位于9p13.1（而stomatin基因定位于9q34.1），編碼長357的氨基酸序列大小約3.85×107，與人類stomatin有超過20%的同源性。與stomatin超家族中其他成員類似，SLP-2也包含了stomatin特征性序列，同時，SLP-2是這個家族中第一個被發現缺乏氨基末端疏水域的成員，并且包含了大量可溶于鹽的低聚蛋白復合物，表明其可作為外周膜蛋白穩定存在于紅細胞中。隨后，Owczarek等［10］從人胚胎腦cDNA文庫中分離出完整編碼Stoml2的cDNA，其基因由3 250個堿基對組成，包含10個外顯子及9個內含子，并提出了一個長1 068 nt、可編碼356個氨基酸多肽（預計相對分子質量大小為3.85×104）的開放編碼框，同時，該小組發現Stoml2蛋白缺乏跨膜區域。2006年，John等［11］才確定了Stoml2中約90%的序列，表明這一新發現蛋白結構的復雜性。

2 Stoml2功能研究

2.1 Stoml2和線粒體 自從Da Cruz等［12］確定Stoml2是線粒體蛋白并推測其可能同時存在于質膜及線粒體內膜以來，關于這種新發現蛋白和線粒體關系的研究便持續不斷。Hájek等［13］證實了Stoml2連接于線粒體內膜、朝向膜間隙，并且可以與Mfn2（存在于線粒體外膜的線粒體融合蛋白2）形成高分子量復合物，以及Stoml2-Mfn2異質低聚體，且Stoml2為這一復合物形成的限制性因子。這一研究同時發現，敲除Stoml2可降低線粒體膜電勢，但對線粒體形態無明顯影響。以往有研究表明，線粒體膜固有電勢（△ψm）高的亞克隆細胞系更傾向于表達狀態穩定的血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶-7（MMP-7），從而增強了細胞的侵襲性，這一特性與腫瘤的進展有關，對腫瘤特征的研究有著至關重要的作用［14］。隨后Da Cruz等［15］證實Stoml2與線粒體中另一蛋白prohibitin有著密切關系。Hela細胞的Stoml2耗竭可導致prohibitins（prohibitin-1和prohibitin-2）的下調，以及由金屬蛋白酶水解造成的呼吸鏈復合物Ⅰ和Ⅳ的降解，且線粒體應激造成的蛋白翻轉增多可增加Stoml2的表達。發生于線粒體分裂之前，由凋亡刺激因子（如紫外線、放射菌素D等）激發應激介導的線粒體高融合過程需要L-OPA1、MFN1及SLP-2的參與，且可提供給細胞更多的OXPHOS和ATP［16］。Da Cruz等［17］證實，在Hela細胞中干擾Stoml2可降低由興奮劑刺激導致的線粒體中Ca2+水平升高的幅度、縮短其持續的時間，并且與對照組相比可增加Ca2+從線粒體內外流的效率。去除Na+或加入線粒體Na+/Ca2+泵抑制因子可抵消這一現象，而將有通透性的細胞暴露在Na+和Ca2+濃度固定的細胞溶質中可增強這一現象。同時，盡管線粒體中Ca2+濃度增加，Stoml2的過表達可增加Ca2+從線粒體內外流的效率，且細胞質中Ca2+水平的上升幅度可隨Stoml2的消耗增加，隨Stom21的過表達而降低。這些數據表明，Stoml2參與調節線粒體中Ca2+的外流，且對線粒體緩沖Ca2+的能力及形成細胞質內Ca2+信號起調節作用。然而，該研究結果顯示，干擾掉Stoml2對細胞線粒體內膜電勢無影響，這與Hájek等［13］的研究結果截然不同。

2.2 Stoml2與T細胞 T細胞通過抗原受體（TCR）的活化需要來自位于細胞膜上的脂筏微區中的信號傳導體的持續信號作用。Kirchhof等［18］發現，體內外的活化可以使人原始淋巴細胞中的Stoml2表達上調，而這一過程涉及TCR中的信號傳導體和聚合的肌動蛋白。進一步的研究表明，人T細胞系和原始外周血T細胞中Stoml2的表達上調可增加感受器的反應性，而Stoml2的表達下調可導致TCR中持續信號的缺失及T細胞活性的降低，這一結果表明Stoml2可作為潛在的免疫調節靶點。Stoml2的上調可使T細胞中心磷脂含量增加37%、線粒體DNA水平增加70%，且可顯著提高具有代謝活性的線粒體量。同時Stoml2可將prohibitins募集至心磷脂，形成富含心磷脂的微區，這一過程可提高呼吸鏈復合物Ⅰ和Ⅱ的活性，增加細胞內ATP的含量及對細胞凋亡的抵抗力［19］。當T細胞激活時Stoml2聚集于免疫突觸外圍，而此處即是有信號傳導作用的TCR聚集處，這一研究提出，在Stoml2作用下，線粒體膜和細胞質膜均有轉變成功能性微區的可能［20］。同年，這一研究小組培育出T細胞特異的Stoml2缺陷型小鼠。這些小鼠的胸腺細胞和外周T細胞數量正常，但T細胞本身表現出TCR受到刺激后產生IL-2功能的缺陷，這使得CD4+T細胞的反應性降低。同時，Stoml2表達缺陷可損害線粒體膜中心磷脂的功能并降低呼吸鏈復合物水平，導致線粒體呼吸解耦合及細胞對糖酵解的依賴性增加。這些最終可干擾T細胞活化過程中的新陳代謝過程，導致T細胞功能障礙［21］。

2.3 Stoml2在腫瘤發生、發展及轉歸中的作用 2005年，Feng等［22］發現，與正常子宮內膜組織比較，子宮內膜癌組織中Stoml2 mRNA明顯高表達，且過表達Stoml2的HEC-1B細胞處于G1期的數量降低12.5%，而處于S期的數量增加8.0%。Zhang等［23］發現了Stoml2在食道鱗狀上皮癌（ESCC）中的過表達并證實了干擾Stoml2的基因可導致TE12細胞S期的阻滯并抑制細胞生長、增殖及細胞的黏附能力。隨后該研究小組也發現，與正常組織比較，Stoml2同樣在肺癌、喉癌及子宮內膜癌［24］中高表達，且這一過程在惡變前組織中已經發生。同時，干擾KYSE450細胞（一種食道鱗狀上皮癌細胞系）中的Stoml2可降低細胞生長、增殖、腫瘤形成能力及黏附的能力［25］。Cao等［26］對Stoml2與多種惡性腫瘤相關性的研究取得了突破性進展。他們發現，與相鄰正常組織比較，Stoml2在人喉鱗狀上皮癌組織中過表達（P=0.000），且在淋巴轉移（與臨床分期相關）患者的組織中其表達量更高。利用組織芯片（tissue microarray）技術對263例早期乳腺癌患者的研究發現，138例（52.5%）癌組織中Stoml2呈高表達，而125例（47.5%）呈低表達或不表達。同時，高表達的Stoml2不僅與總生存率的降低有密切關系（P=0.011），且與腫瘤的分期及瘤體大小（＞20 mm）（P=0.020）、淋巴結轉移（P＜0.001）、晚期臨床分期（P＜0.001）、遠處轉移（P=0.002）及HER-2/neu蛋白的表達（P=0.037）呈正相關，這些均可導致患者的低生存率［27］。2011年該小組進一步證實Stom2過表達與較差的乳腺癌總生存率相關，尤其在伴淋巴結轉移及HER2/ neu陰性的患者中［28］。進一步的研究表明，與腫瘤中心組織比較，在ESCC邊緣具有侵襲性的組織中Stoml2表達更高，而抑制Stoml2的表達可通過MMP-2依賴的途徑減弱ESCC細胞的侵襲能力。同時，ERK1/2抑制劑（如PD98059、U0126等）可有效阻止Stoml2的上調，而AKT抑制劑（LY294002、MK-2206等）卻無該作用，表明Stoml2的調節與 MAPK/ERK通路有著密切聯系［29］。Gajbhiye等［30-31］證實近60%的子宮內膜異位癥患者體內可檢測到一系列的子宮內膜IgG、IgM抗體，而作為被發現的3種子宮內膜抗原之一的Stoml2可大大激發血清內針對其抗原決定簇抗體的產生，且anti-SLP2a-autoAb （50%、96%）和anti-SLP2c-autoAb（61%、93%）預測早期子宮內膜異位癥的敏感性和特異性均高于血清CA125水平（21%、89%），這項研究為子宮內膜異位癥的早期診斷提供了新的思路。Chang等［32］的研究表明，Stoml2在肺鱗狀細胞癌中高表達且高水平的Stoml2與腫瘤遠處轉移（P=0.025）、總生存率（P=0.018）及無瘤生存率（P= 0.017）的降低有明顯相關性，且可作為肺癌一項獨立的預后因素。Yeoh等［33］在研究結直腸癌中疏水蛋白與腫瘤分期和分級的過程中發現，Stoml2在大于50%的高、中分化腺癌中明顯高表達，且女性結直腸癌患者組織中Stoml2的表達明顯升高。Song等［34］發現了神經膠質瘤組織和細胞系中Stoml2在轉錄和翻譯水平表達中上調，并證實在神經膠質瘤細胞系中敲除Stoml2可通過降低NF-κB的轉錄活性抑制其相關目的基因，從而介導MMP-9的表達并大大降低神經膠質瘤細胞的遷移速度和侵襲能力。Liu等［35］發現與鄰近正常胃黏膜上皮組織比較，Stoml2在胃癌組織中過表達（P＜0.001），且高表達的Stoml2與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移及美國癌癥聯合委員會分期呈明顯正相關。此外，多變量分析證實Stoml2的高表達可作為胃癌的獨立預后因素（P=0.005）。Li等［36］主導的一項大樣本胃癌回顧性研究也證實了Stoml2在胃癌組織中的表達比癌灶周圍正常組織中明顯升高，且Stoml2高表達與更高級別的組織學類型（P=0.047）、T類分期（P＜0.001）及N類分期（P= 0.01）相關，同時，可利用Stoml2的表達水平將N0期的患者生存時間進行分層，且癌組織中Stoml2表達量升高的患者相較于低表達的患者總存活率更低（中位數分別為38.9、64.0個月，P＜0.001），與之前的研究相同，Stoml2的表達水平可作為胃癌一項獨立的預后因素（RR= 1.920，P=0.001），即Stoml2表達量升高預示患者預后不佳。Towle等［37］發現，VCP、DCTN3和STOML2基因的表達均可單獨促進口腔癌細胞的生長，同時該課題組也證實了在由正常組織轉變為侵襲性的口腔癌過程中這3種基因被平行激活。Wang等［38］在對Stoml2與膀胱癌關聯的研究中發現癌組織中Stoml2 mRNA和蛋白表達均較非癌組織明顯升高，且Stoml2的表達水平與膀胱癌組織分級（P＜0.001）、病理T分期（P=0.019）、臨床分期（P= 0.001）及淋巴結轉移（P=0.026）呈明顯正相關，此外，Stoml2的表達水平與總生存率呈明顯負相關，且高表達的Stoml2可作為膀胱癌患者生存期的一項獨立預后因素。Salas等［39］發現，Stoml2在無復發的硬纖維瘤中表達下調，且可預測這種疾病的無進展生存率。Xiao等［40］證實，Stoml2 mRNA在宮頸癌組織中比正常宮頸組織中表達升高，同樣，Stoml2的表達量可作為宮頸癌患者總生存時間的獨立預后因素（P=0.022），且與腫瘤分期（P=0.013）、瘤體大小（P=0.025）密切相關，而與總生存率及無復發生存時間各自呈負相關（P=0.001、0.017）。Sun等［41］的研究表明，Stoml2 mRNA及蛋白在卵巢上皮腫瘤細胞中高表達且與腫瘤分期密切相關（P＜0.001），并可作為卵巢上皮腫瘤患者生存期的一項獨立預后因素。以上研究均表明，Stoml2在惡性腫瘤細胞中過表達，且Stoml2的表達量普遍預示患者總生存時間的減少。但是，Zambelli等［42］研究發現，Stoml2 mRNA高表達與尤文氏肉瘤轉移及死亡風險的降低有關，表明其在不同腫瘤發生、發展及預后中功能的復雜性。

3 小結與展望

自Stoml2被發現以來，學術界對其定位、結構及功能的研究持續進行。Stoml2基因定位于染色體9p13、合成的氨基酸序列與人stomatin有超過20%的同源性。雖然與stomatin家族中其他成員一樣包含特異性序列，Stoml2卻因缺乏在其他同源蛋白中均存在特征性的氨基末端疏水域而顯得尤為特殊。Stoml2與stomatin一樣存在于人類紅細胞中，但前者在組織和細胞系中有著更廣泛的分布。一系列的研究證實Stoml2大量存在于線粒體中并與Mfn2結合成Stoml2-Mfn2異質寡聚體。Stoml也可調節線粒體中Ca2+的外流并協助線粒體緩沖Ca2+的能力，且對細胞質內Ca2+信號的形成起調節作用。同時，Stoml2與T細胞有著密切聯系，表明Stoml2可作為潛在的免疫調節靶點。越來越多的研究發現，Stoml2與多種疾病，尤其與惡性腫瘤的發生、發展、預后有著密切關系。一系列的研究表明，與正常組織比較，某些惡性腫瘤，如子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌，其組織中Stoml2mRNA表達顯著升高。相應地，更多惡性腫瘤組織中被證實Stoml2蛋白過表達，包括食道鱗狀細胞癌、肺癌、喉癌、子宮內膜癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、口腔癌、膀胱癌、硬纖維瘤及宮頸癌。在多數被研究的惡性腫瘤組織中，Stoml2普遍與患者總生存率的降低、淋巴結轉移、遠處轉移等不良預后呈正相關，表明其可作為惡性腫瘤的獨立預后因素。綜上所述，敲除Stoml2可降低線粒體膜電勢，降低VEGF和MMP-7水平，減弱細胞的侵襲能力，從而抑制腫瘤進展。Stoml2的下調可導致G1期細胞數量的增加，而S期細胞數量相應減少，從而抑制細胞生長、增殖及黏附能力，表明Stoml2可作為腫瘤治療的藥物靶點。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.026

A

1009-5519（2016）16-2517-05

，E-mail：wslangna198962@sina.com。與遺傳性口形紅細胞增多癥有關［7］，而人類stomatin基因卻未出現變異［8］。stomatin-like protein 2，也被稱為Stoml2或人stomatin樣蛋白2（SLP-2），其基因是stomatin基因超家族中的一員，最早從人類心臟cDNA文庫中克隆并被發現廣泛表達于正常和異常組織中。Stoml2蛋白與線粒體內膜相連并將膜本體蛋白連接于周圍細胞骨架，且在細胞周期的調控、細胞遷移、侵襲等功能中發揮重要作用。

2016-02-22

2016-03-07）