妊娠合并肺癌的診治現狀

高 潘綜述，郭述良審校（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥學科，重慶400016）

妊娠合并肺癌的診治現狀

高 潘綜述，郭述良△審校
（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥學科，重慶400016）

妊娠并發癥； 肺腫瘤； 預后； 綜述

肺癌是一種嚴重危害人類健康和生命，并帶來巨大社會經濟負擔的公共健康疾病。據2012年全球腫瘤統計，男性和女性的肺癌發病率分別為惡性腫瘤發病率的第1位和第3位，且肺癌死亡率分別是男性和女性惡性腫瘤死亡率的第1位和第2位［1］。中國在過去30年內，肺癌的發病率和死亡率均呈明顯上升趨勢［2］。而妊娠合并惡性腫瘤的發病率較低，但其臨床癥狀不典型，早期誤診率較高，確診時多數已為晚期。此外，在妊娠合并肺癌的診治過程中需要同時顧及母兒的安危，臨床診治難度大、預后差。目前，國內外臨床醫生對于妊娠合并肺癌的重視程度已逐漸提高，本研究就妊娠合并肺癌的診治現狀作一綜述。

1 妊娠合并肺癌的發病情況和危險因素

妊娠合并惡性腫瘤的發病率約為1/1 000，其中以合并乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、白血病、卵巢癌較為常見［3］。盡管肺癌的發病率高，但其合并妊娠的病例仍較罕見。既往妊娠合并肺癌的文獻多以病例報道為主，暫無大樣本研究和相關流行病學調查。2008、2010年統計的妊娠合并肺癌的病例分別為30例和44例［3-4］。

女性吸煙者患肺癌的風險是男性吸煙者的2倍［5］。2008～2010年全球成人煙草調查發現，育齡期女性吸煙率為0.4%～30.8%，我國為1.5%，而14個國家的女性的二手煙暴露率為17.8%～72.3%，我國為65.1%［6］。年齡是肺癌的獨立危險因素，隨著社會和經濟發展，女性生育年齡推遲可能增加妊娠期肺癌的發病率。育齡期婦女的孕前檢查有一定的意義，而對于確診肺癌的婦女要明確是否懷孕。由于肺癌在治療期及治療結束后1～2年的復發風險較高，此期間應避免妊娠。

2 妊娠合并肺癌的臨床癥狀

妊娠期女性處于特殊的生理狀態，可能掩蓋一部分肺癌的早期癥狀和體征。由于妊娠期導致機體耗氧量增加、膈肌抬高、肺通氣量增大等因素，約70%的女性在妊娠期感到不同程度的生理性呼吸困難［7］。此外，臨床醫生和患者往往更加關注胎兒而忽視了患者妊娠合并腫瘤的可能性。故將肺癌的早期癥狀如呼吸困難、咳嗽、胸痛、痰中帶血等歸因于感染［8］，而肺外癥狀如乏力、骨骼和肌肉關節疼痛、盜汗等則常常被認為與妊娠期特殊的病理生理改變相關［4］。因而對于有呼吸道癥狀但對癥治療效果不佳的孕婦，若合并難以解釋的全身癥狀時，針對肺癌的篩查是需要考慮的。

3 妊娠合并肺癌的診斷

影像學的應用在妊娠期受到了一定的限制，電離輻射可能造成流產、死產、先天畸形、生長發育遲緩并有潛在致癌作用。國際放射防護委員會認為，放射診斷檢查如單張胸部X線片（＜0.01 mGy）、胸部CT（＜0.96 mGy）、腦部CT（＜0.005 mGy）的胎兒劑量最大值均遠遠低于妊娠期胎兒可以接受的電離輻射劑量（0.05 Gy）［9］。此外，在予以腹部輻射保護的前提下，遠離胎兒的部位如胸部和頭部可以在妊娠期的任何時候進行放射照相或者透視［9］。MRI和超聲檢查簡便安全、無輻射污染，可用于孕婦。對于評估遠處轉移的檢查，如骨掃描、正電子發射計算機斷層顯像/CT檢查過程中使用的放射性物質容易通過胎盤，故不能保證胎兒的相對安全。肺癌確診需要組織病理學檢查，包括CT/超聲引導下穿刺活檢、支氣管鏡檢查、淺表淋巴結活檢，基本可以安全進行［10］。因此，上述檢查并不是妊娠期的禁忌證，對疑似肺癌的孕婦應當選擇相應的診斷手段。

4 妊娠合并肺癌的治療

妊娠合并肺癌患者（包括母親和胎兒）治療的主要目標是控制腫瘤進展、延長生存期，并盡可能地保證胎兒生長發育成熟。具體方案的選擇應當在患者及其家屬知情同意的前提下，依據患者病理類型、臨床分期、胎兒孕周等情況制訂個體化的全身綜合性治療措施。

4.1 手術治療 胸部手術在妊娠期是相對安全的，Mazze等［11］在5 405例妊娠期全身麻醉下非產科手術研究中發現，手術并沒有增加先天畸形及死產的發生率，但低體質量兒、早產、自發性流產、宮內發育遲緩的發生率增加。Kim等［12］在1例ⅡB期孕婦妊娠24周時，成功行胸腔鏡右肺下葉切除術，術后隨訪10個月，腫瘤無復發和轉移。但是，據Azim等［4］統計，妊娠合并肺癌確診時為Ⅰ、Ⅱ期者不足5%。臨床上大多數孕婦因顧忌對胎兒的影響而將手術推遲至產后，繼而導致病情惡化甚至錯過手術時機。因此，對于少數有手術指征的病例，妊娠期手術是值得考慮的。

4.2 全身化療 化療藥物可通過胎盤并有潛在誘導突變和（或）致畸性，其毒性主要發生在影響胚胎形成的孕早期，而在孕中晚期化療是相對安全的［13］。多采用以鉑類為基礎的聯合化療方案［3-4］，卡鉑的胎兒毒性較順鉑小［14］，但順鉑有較低的血小板減少風險，可避免出血發生［15］。微管蛋白結合藥物如長春堿類和紫杉烷類在乳腺癌的妊娠期使用未出現明顯不良反應［16］。抗代謝藥物及其類似物如吉西他濱和培美曲塞有高致畸風險性，不推薦妊娠期使用［17］。目前認為，卡鉑聯合紫杉烷類或長春堿類是較為安全的方案。值得注意的是，孕期婦女藥物動力學改變可能導致化療藥物反應不佳。Van Calsteren等［18］的臨床病例對照試驗發現，相對于非妊娠組，妊娠組藥物曲線下面積、最大血漿濃度下降，藥物清除率和分布容積上升，提示妊娠婦女需要的治療劑量可能高于標準劑量。

4.3 放射治療 妊娠期放療對胎兒的危險性的決定因素主要是妊娠階段和距照射野邊緣的距離［9，19］。妊娠早期的輻射危險度最大，中晚期稍小。遠離骨盆的病灶如腦、遠端骨和頸區等的放療是相對安全的［19-20］。關于放療的安全性可借鑒妊娠合并霍奇金淋巴瘤的經驗，41例病例未發現胎兒畸形或惡性腫瘤［19］。放療前需要仔細估算胎兒劑量，妊娠期電離輻射的殺細胞效應閾值為0.1～0.2 Gy或以上，＜0.1 Gy的胎兒劑量，不作為終止妊娠的指征［9］。

4.4 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI） EGFR-TKI在妊娠期的使用存在一定爭議，EGFR-TKI相對于化療可明顯提高無進展生存期且有較少不良反應［21］，但其可能抑制表皮生長因子的促胚胎發育和器官成熟作用。國內尚缺乏相關治療經驗，國外2例EGFR-TKI的藥物動力學數據表明，EGFR-TKI的胎盤通過率低，且沒有在胎兒體內聚集，胎兒暴露藥物劑量小且相應劑量不足以造成不良影響［22-23］。

5 預 后

妊娠合并肺癌預后差，2008年報道的30例患者的中位生存期為4.5個月［3］。目前沒有證據表明終止妊娠可以提高母親生存期。值得注意的是，多數孕婦在妊娠最后1個月，尤其是剖宮產后迅速出現呼吸功能惡化，推測腫瘤快速進展的原因可能與妊娠期激素和細胞因子等的生理水平升高有關［24-25］。Chlebowski等［26］通過16 608例病例對照研究證實，雌激素和孕酮可增加絕經后期女性肺癌的死亡率，但對發病率無影響。

胎兒預后與早產的關系更為密切，而非化療或EGFRTKI的直接不良反應［20，27］，目前尚未見胎兒畸形方面報道。妊娠合并肺癌患者的分娩應該在32～35周，以保障胎兒成熟及生長發育達標，保障在化療后至少3周［20］。早期治療以緩解孕婦呼吸道癥狀與新生兒救治水平的發展，是提高活胎分娩率、降低圍生兒并發癥的重要環節。惡性腫瘤垂直傳播至胎盤或胎兒少見［4］。但是臨床醫生仍要常規對妊娠合并肺癌分娩后胎盤進行組織病理學檢查及臍帶的細胞學檢查，若出現胎盤轉移，建議每6個月隨訪1次直至2年［28］。

綜上所述，妊娠合并肺癌的臨床治療棘手、預后不佳，早期診斷可有助于改善母親和患兒的預后。臨床醫生需要緊跟國內外研究進展，加強對妊娠合并肺癌的重視，并協助轉變妊娠期腫瘤診治是建立在犧牲胎兒利益的錯誤認識。目前妊娠合并肺癌的報道樣本量小、病例資料缺乏、診治經驗不足、隨訪時間短，國內尤其明顯。隨著妊娠合并肺癌的受關注度增加，未來的大樣本、前瞻性研究必然將不斷推進妊娠合并肺癌臨床診治的進一步進展。

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1009-5519（2016）16-2529-03

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2016-03-26）