鋁佐劑的作用機制研究進展

聞曉波，張玲玲，冉旭華

鋁佐劑的作用機制研究進展

聞曉波，張玲玲，冉旭華?

（黑龍江八一農墾大學動物科技學院，黑龍江大慶163319）

隨著亞單位疫苗、合成肽疫苗等新型疫苗的出現，免疫佐劑的研究也逐漸得到人們關注，鋁佐劑作為唯一被應用于人用疫苗的佐劑，其作用機制尚未完全明確。隨著研究的深入，早期的部分理論也面臨諸多質疑。本文結合近年來對鋁佐劑自身性質、作用機制等研究數據進行論述，以求促進對鋁佐劑作用機制的深入了解和應用。

佐劑；鋁佐劑；作用機制；聯合佐劑；納米顆粒

疫苗佐劑是一類能夠非特異性地改變或增強機體對抗原的特異性免疫應答的物質。佐劑不但能誘發機體產生長期、高效的特異性免疫應答從而提高疫苗的效力延長免疫應答的保護時間；同時還能減少抗原用量、降低生產成本以及減少免疫接種次數。1920年，法國巴斯德研究所Ramon發現注射部位的膿腫有助于提高特異性抗體滴度。為了驗證這種假設，他在滅活的毒素中添加淀粉或者面包屑等物質，發現能夠在注射部位誘生炎癥的物質可以提高抗體的產量。1926年，Glenny最先將明礬作為佐劑應用于白喉類毒素疫苗，為鋁佐劑（如氫氧化鋁、磷酸鋁）的廣泛應用奠定了基礎[1-2]。

鋁鹽佐劑作為世界范圍內唯一批準用于人用疫苗的佐劑，已經在世界各國廣泛使用了80余年，然而關于鋁佐劑作用機制的研究仍然較少，闡明佐劑是如何激活或者調解免疫應答的機制，將有助于疫苗開發。根據抗原的種類和病原體保護性免疫應答的類型，選擇合適的免疫佐劑來實現最佳的保護性免疫應答，可以達到預防或者治療疾病的目的。已有文獻綜述對于鋁佐劑的作用機制進行了闡述[3]，相同部分，本文不再贅述，本文主要針對有關鋁佐劑的性質、作用機制的新發現及鋁佐劑的改進措施進行闡述，為含鋁佐劑疫苗的研發和設計提供些許指導。

1 氫氧化鋁的理化性質

鋁佐劑通常指氫氧化鋁（aluminum hydroxide）和磷酸鋁（aluminum phosphate）。氫氧化鋁以4.5 nm× 2.2 nm×10 nm的纖維狀粒子形式存在[4]，等電點為11.4[5]。在化學組成上，以鋁羥基形式存在，其羥基可以提供或接受質子，從而表現為兩性化合物，在pH 7.4的溶液中帶正電荷，是帶負電荷抗原的良好吸附劑[6]。研究表明，在pH為7.4、25℃的條件下，朗繆爾吸附等溫線上顯示，氫氧化鋁對于類毒素的吸附能力高達283μg/mg Al，而吸附系數則高達1.3×104mL/μg；而相同條件下磷酸鋁對類毒素的吸附能力僅為3μg/mg Al，吸附系數也僅有0.2 mL/μg[7]。當氫氧化鋁pH與組織液pH相近時，有較好的儲存功能，對酸性蛋白質的吸附效果較好，但對堿性蛋白的吸附率低。通過將氫氧化鋁佐劑磷酸化處理可降低其等電點，提高對堿性蛋白的吸附率，也可通過修飾抗原磷酸化程度來提高對堿性蛋白吸附率。Rinella等[8]通過5 mmol/L磷酸根離子處理氫氧化鋁佐劑使其吸附溶菌酶的能力提高了3倍。所以，可以根據抗原的等電點，通過選擇氫氧化鋁或者對其進行磷酸化處理，從而達到最佳的吸附效果，氫氧化鋁佐劑的這個特點，使其在疫苗制備過程中較磷酸鋁應用更加廣泛，所以本文著重介紹氫氧化鋁佐劑的免疫機制。

鋁佐劑的吸附能力強，可增強疫苗的抗原性，過去認為鋁佐劑的作用機制與其具有的抗原吸附能力有關，但含有鋁佐劑的疫苗經冷凍后效價會明顯降低。Chen等[8]發現含鋁佐劑乙肝疫苗經冷凍后，尤其經-10℃以下低溫冷凍處理，佐劑-抗原粒子發生聚集、抗原結構受損、免疫原性降低。所以，添加了鋁佐劑的疫苗，應在2～8℃條件下保存或運輸；若因低溫導致疫苗冰凍，根據WHO的指導原則，這樣的疫苗應該予以廢棄，這是含鋁鹽類佐劑的缺陷之一。

2 鋁佐劑的作用機制

2.1 抗原儲存庫效應氫氧化鋁佐劑能夠將可溶性抗原吸附在佐劑的表面，增大抗原的表面積，將抗原提呈給免疫細胞并促使抗原和免疫細胞間的相互作用，這種功能稱之為儲存庫效應。鋁佐劑可通過靜電力、輸水（or疏水）作用及其表面的羥基與抗原分子上的磷酸基團發生配基交換來吸附抗原，從而達到緩慢釋放抗原、提高局部抗原濃度的作用。長時間以來，人們認為鋁佐劑的儲存庫效應是其發揮佐劑功能的主要因素之一[9]，然而最近的研究結果顛覆了人們的認知。Hutchison等[10]的研究發現，抗原和鋁佐劑注射到機體2 h后，將注射位點去除，對抗體產生和T細胞免疫應答無影響。Gupta等[11]將破傷風類毒素以14C標記后，吸附到氫氧化鋁佐劑上，發現破傷風類毒素注入小鼠體后立刻與佐劑發生解離。在間質液中，大多數抗原都會快速地與佐劑發生解離進入組織液中。Iyer等[12]的研究中，以含有卵清蛋白、α-酪蛋白及脫磷酸化的α-酪蛋白的鋁佐劑疫苗作為疫苗模型，發現吸附于佐劑上的卵清蛋白和去磷酸化的α-酪蛋白在暴露于間質液4 h時，抗原和佐劑完全解離，但其免疫效果仍好于單純的無佐劑抗原疫苗。

Hansen等[13]使用含氫氧化鋁佐劑和磷酸鋁佐劑的HIV-1 SF162dV2gp140（gp140）抗原研究吸附強度對抗原免疫原性的影響。研究中采用磷酸二氫鉀處理得到不同吸附強度的氫氧化鋁佐劑，結果表明，佐劑與抗原之間的吸附強度與免疫反應無相關性，尤其在抗原含量較低時，往往當佐劑的吸附強度太高時，免疫應答水平反而降低。乙肝疫苗也有類似結論的報道，不同吸附量的鋁佐劑乙肝疫苗，抗體反應強度與吸附強度呈反比[14]。綜上所述，不能通過測量鋁佐劑與疫苗抗原之間的吸附強度來預測含鋁佐劑的疫苗所誘導的免疫應答水平。

2.2 促進吞噬和T T細胞分化Mannhalter等[15]比較了氫氧化鋁佐劑在巨噬細胞吞噬125I標記的白喉類毒素上的作用。結果發現，在類毒素與巨噬細胞孵育10 min～6 h時間范圍內，在氫氧化鋁佐劑存在的情況下，巨噬細胞攝取白喉類毒素的速度至少可以提高5倍以上，這也證明了氫氧化鋁具有較好的促吞噬效應。另外，Rimaniol等[16]通過體外試驗研究了氫氧化鋁佐劑與巨噬細胞的相互作用，發現當巨噬細胞吞噬氫氧化鋁后，細胞的表型和功能發生改變，與髓樣樹突狀細胞更為相似，可以誘導MHC-II類抗原特異性免疫記憶應答反應。Mannhalter等[15]研究證明含有氫氧化鋁佐劑的破傷風類毒素可以使T細胞釋放更多的IL-1，而IL-1反過來可以刺激T細胞分化增殖，也就間接證明了加有氫氧化鋁佐劑的疫苗可以誘導更強的免疫應答水平。

2.3 NLRP NLRP33炎性體研究發現，氫氧化鋁可活化NLRP3（Nucleotide binding oligomerization domain（NOD）like receptor protein 3，NLRP3，也稱作NALP3）。NLRP3作為NOD樣受體家族的成員之一，可以通過caspase激活和募集結構域（caspase activation and recruitment domain（CARD））進行寡聚化，CARD與天冬氨酸蛋白酶1相互作用形成炎性體，并修飾促炎性細胞因子IL-1β和IL-18的前體分子，使之為成熟的IL-1β和IL-18[15，17]。隨著氫氧化鋁顆粒以內吞形式進入細胞內后產生活性氧，在這一過程中溶酶體膜也遭受一定的損傷。活性氧和溶酶體損傷都是NLRP3炎性體的上游激活信號；而氫氧化鋁佐劑介導的細胞毒作用能夠進一步誘導細胞凋亡，釋放尿酸。組織間隙局部高濃度的尿酸形式尿酸鹽晶體形成內源性危險信號（endogenous danger signals）或則損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），間接激活NLRP3炎性體的形成[18]。因直接因素和間接因素形成的NLRP3炎性體，可以刺激炎性樹突狀細胞，從而促進抗原的攝取、加工和遞呈，調節先天性免疫應答和獲得性免疫應答，以此發揮佐劑活性。

關于鋁佐劑的佐劑活性是否依賴于NLRP3炎性體的形成，不同的研究小組給出了不同的答案。例如，Eisenbarth等[18]和Li等[19]認為鋁佐劑所誘導的NLRP3炎性體是其發揮免疫調節活性所必須的；但是Franchi等[20]的試驗認為NLRP3炎性體在鋁佐劑所介導的IL-1β分泌上是至關重要的，但是對于鋁佐劑的免疫調節活性不是必須的。不同的研究小組產生沖突性結論的原因是多方面的，例如不同研究小組在研究佐劑活性的模型不是標準化的，包括疫苗配方、鋁佐劑的吸附系數、抗原和佐劑劑量、抗原純度、免疫途徑和免疫程序、試驗動物品系和遺傳背景以及試驗指標的測量方法等。另外需要指出的是，某些研究小組使用Imjet?Alum（氫氧化鋁和氫氧化鎂的1:1混合物）來研究鋁佐劑的免疫調節機制[18-19]。嚴格意義上講，Imjet?Alum不是鋁佐劑，其不能用于人用疫苗的生產。Imjet?Alum中的氫氧化鎂在調節免疫應答方面起到何種作用尚不可知。除了上述因素之外，無論是商品化的氫氧化鋁還是磷酸鋁，不同批次的產品在佐劑黏度、顆粒直徑上均存在著較大的差異，而這兩個參數是影響鋁佐劑的佐劑活性的重要指標。所以，在對試驗研究中的模型進行標準化之前，尚無法定性NLRP3炎性體與鋁佐劑的免疫調節活性之間的關系。

2.4 宿主細胞DNA DNA釋放細胞死亡后釋放出大量的細胞內容物，可以作為內源性危險信號或者DAMPs，通過PRR信號途徑來激活先天性免疫應答[21]。鋁佐劑具有一定的細胞毒性，含鋁佐劑疫苗導致注射部位細胞死亡。研究發現，細胞死亡所釋放的宿主雙鏈DNA可以作為內源性免疫刺激信號來介導鋁佐劑的免疫調節活性[22]。宿主DNA可以通過IRF3（interferon response factor 3）非依賴的機制來誘導初級B細胞應答和產生IgG1；另外宿主DNA可以通過IRF3依賴的機制來激活Th2細胞應答[22]。另外研究證實，宿主DNA可以提高MHC-II介導的抗原提呈，并且可以促進CD4 T細胞與樹突狀細胞之間的相互作用[23]。所以，含鋁佐劑的細胞毒性所導致的細胞死亡及宿主細胞DNA的釋放，從某種意義上來講又一次起到了免疫佐劑的作用。

2.5 其他作用機制含鋁佐劑除了可以通過NLRP3依賴的信號通路來分泌IL-1β和IL-18等炎性細胞因子外，鋁佐劑還可以通過壞死細胞所釋放的內源性危險信號激活炎癥反應[24]。最近的研究發現從壞死細胞內釋放的IL-33可以作為一種內源性危險信號；更重要的是，IL-33與鋁佐劑可以誘導相似的細胞因子表達譜，包括IL-5、IL-6、IL-13、MCP-1α、MCP-1β等。此外，IL-33與抗原混和后免疫動物，可以產生抗原特異性抗體，表明IL-33本身也具有佐劑活性[24]。但是IL-33與鋁佐劑相比，其所誘導的抗體動態變化存在一定差異，鋁佐劑可以誘導較高的IgM抗體滴度，免疫后10 d達到最高值；在抗原加強免疫后，IL-33所誘導的IgM抗體滴度持續性上升，而鋁佐劑免疫組IgM滴度則持續降低。另外，在免疫后10、17、21 d，鋁佐劑所誘導的IgG1水平均高于IL-33免疫組。需要指出的是，鋁佐劑所誘導的體液免疫應答是不依賴于IL-33的。

Ramanathan等[25]發現鋁鋯混合物通過凝集素途徑激活補體，但Arvidsson等[26]的研究卻認為鋁分子通過經典途徑與C3分子結合。最近Guven等[27]發現氫氧化鋁佐劑可以通過3個途徑激活補體，但主要是通過旁路途徑。鋁佐劑可以通過補體激活途徑，來激活局部的炎癥反應，促進炎性細胞到達抗原注射部位攝取和加工抗原，將先天性免疫和獲得性免疫聯系起來，這可能也是鋁佐劑發揮免疫調節活性的機制之一。

3 傳統鋁佐劑的改進措施

3.1 聯合佐劑盡管氫氧化鋁佐劑疫苗已經應用了80多年，其在人類及動物疫病防控上起到了相當重要的作用，但是氫氧化鋁佐劑疫苗主要誘導Th2型體液免疫應答，而誘導Th1類免疫應答的能力較弱，對于細胞內生長繁殖的病原體的免疫防制效果不佳，如結核分枝桿菌、李斯特氏菌、HBV和HPV等。另外，鋁佐劑在年長者及免疫缺陷人群中的免疫調節效力較差[28]。為了克服鋁佐劑疫苗的缺陷，科學家們在鋁佐劑疫苗的基礎上，添加其他成分，即開發聯合佐劑以提高疫苗的免疫效力。例如，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）開發的新型AS04佐劑，其是在鋁佐劑的基礎上添加沙門氏菌LPS的衍生物單磷酰脂質A（3-deacyl-monophosphoryl lipid A）。AS04佐劑可以誘導局部NF-κB的活性及瞬時細胞因子分泌，提高注射部位附近淋巴結內的抗原特異性樹突狀細胞和單核細胞的數量，增強抗原特異性T細胞的活化。目前AS04佐劑用于人乳頭瘤病毒疫苗（Cervarix?）和新型乙型肝炎疫苗（Fendrix?）。另外，在鋁佐劑中添加CpG佐劑也可以提高佐劑的免疫調節效力，例如在重組乙型肝炎表面抗原疫苗中添加BCG-CpG-DNA可以提高抗原特異性Ig2a的產量，表明其可以誘導Th1型免疫應答[29]。已有研究證明，CpG ODN與氫氧化鋁聯合佐劑可誘發高水平的免疫應答，比單純使用鋁佐劑更有優勢[30]。盡管隨著聯合佐劑的研究日益增多，彌補了單純應用鋁佐劑的某些不足，然而不同種類聯合佐劑的免疫增強作用相差較大。即使是同一聯合佐劑，佐劑劑量和佐劑/抗原比例的小量變化將可能改變免疫應答的類型。因此，進行聯合佐劑研究時，還需通過多種參數進行檢測來評判聯合佐劑免疫效果的優劣。

3.2 制備鋁佐劑納米顆粒除了應用聯合佐劑的來提高鋁佐劑的免疫調節效果外，近年來的免疫研究表明，鋁佐劑的納米顆粒可以極大地提高佐劑的效力。與傳統鋁佐劑相比，納米顆粒具有更大的表面積、更大的吸附能力。在水溶液中，傳統鋁佐劑（氫氧化鋁或者磷酸鋁）形成1～20μm的顆粒物，而納米顆粒的直徑小于200 nm。諸多課題組已經研究顆粒性疫苗佐劑大小與佐劑活性之間的關系[31-32]，通常認為，顆粒性疫苗佐劑直徑小于200 nm時可以達到最佳的免疫增強效力[33]。納米顆粒具有較好的佐劑活性可能與小顆粒有助于抗原提呈細胞攝取抗原、上調主要組織相容復合體以及共刺激分子的表達等原因有關[33-34]。例如，何萍等[35]通過乙型肝炎表面抗原的免疫試驗發現，鋁佐劑納米顆粒與傳統鋁佐劑相比，可以誘導更強、更快的免疫應答。

4 小結

隨著免疫學的快速發展以及研究水平和手段的深入，鋁佐劑調節免疫應答的作用機制將更加明了。根據病原體的侵入和感染特性，我們可以通過使用佐劑，尤其是聯合佐劑來調節特異性免疫應答的方式和水平，使之有利于傳染性疾病的防控和治療，并且同時減輕疫苗免疫的副作用。隨著鋁佐劑作用機制的研究深入，鋁佐劑在疫苗的研發和應用上仍然會起到重要的作用。

[1]Glenny AT,Pope CG,Wadding H,et al.The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum[J].J Pathol Bacteriol,1926, 29:38-45.

[2]Exley C,Swarbrick L,Gherardi RK,et al.A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome[J].Med Hypotheses, 2009,72(2):135-139.

[3]何鵬，胡忠玉.鋁佐劑效應的影響因素及鋁佐劑疫苗改進的研究進展[J].中國生物制品學雜志，2016，29(6)：654-659.

[4]Johnston CT,Wang SL,Hem SL.Measuring the surface area of aluminum hydroxide adjuvant [J].J Pharm Sci,2002,91(7):1702-1706.

[5]al-Shakhshir R,Regnier F,White JL,et al. Effect of protein adsorption on the surfacecharge characteristics of aluminium-containing adjuvants[J].Vaccine,1994,12(5): 472-474.

[6]Rinella JV,Jr.,White JL,Hem SL.Treatment of aluminium hydroxide adjuvant to optimize the adsorption of basic proteins[J].Vaccine,1996,14(4):298-300.

[7]Shi Y,HogenEsch H,Regnier FE,et al.Detoxification of endotoxin by aluminum hydroxide adjuvant[J].Vaccine,2001,19(13-14): 1747-1752.

[8]Chen D,Tyagi A,Carpenter J,et al.Characterization of the freeze sensitivity of a hepatitis B vaccine[J].Hum Vaccin,2009,5 (1):26-32.

[9]HogenEsch H.Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants [J].Vaccine,2002,20 Suppl 3:S34-39.

[10]Hutchison S,Benson RA,Gibson VB,et al. Antigen depot is not required for alum adjuvanticity[J].The FASEB Journal,2011,26 (3):1272-1279.

[11]Gupta RK,Chang AC,Griffin P,et al.In vivo distribution of radioactivity in mice after injection of biodegradable polymer microspheres containing 14C-labeled tetanus toxoid [J].Vaccine,1996,14(15):1412-1416.

[12]Iyer S,HogenEsch H,Hem SL.Relationship between the degree of antigen adsorption to aluminum hydroxide adjuvant in interstitial fluid and antibody production[J].Vaccine, 2003,21(11-12):1219-1223.

[13]Hansen B,Malyala P,Singh M,et al.Effect of the strength of adsorption of HIV 1 SF162dV2gp140 to aluminum-containing adjuvants on the immune response[J].J Pharm Sci,2011,100(8):3245-3250.

[14]Hansen B,Belfast M,Soung G,et al.Effect of the strength of adsorption of hepatitis B surface antigen to aluminum hydroxide adjuvant on the immune response[J].Vaccine, 2009,27(6):888-892.

[15]Mannhalter JW,Neychev HO,Zlabinger GJ,et al.Modulation of the human immune response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide:effect on antigen uptake and antigen presentation[J].Clin Exp Immunol,1985,61(1):143-151.

[16]Rimaniol AC,Gras G,Verdier F,et al.Aluminum hydroxide adjuvant induces macrophage differentiation towards a specialized antigen-presenting cell type[J].Vaccine,2004, 22(23-24):3127-3135.

[17]Gris D,Ye Z,Iocca HA,et al.NLRP3 plays a critical role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by mediating Th1 and Th17 responses[J].J Immunol, 2010,185(2):974-981.

[18]Eisenbarth SC,Colegio OR,O'Connor W,et al.Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants[J].Nature,2008,453 (7198):1122-1126.

[19]Li H,Willingham SB,Ting JP,et al.Cutting edge:inflammasome activation by alum and alum's adjuvant effect are mediated by NLRP3[J].J Immunol,2008,181(1):17-21.

[20]Franchi L,Nunez G.The Nlrp3 inflammasome is critical for aluminium hydroxide-mediated IL-1beta secretion but dispensable for adjuvant activity[J].Eur J Immunol,2008,38 (8):2085-2089.

[21]Kono H,Rock KL.How dying cells alert the immune system to danger[J].Nat Rev Immunol,2008,8(4):279-289.

[22]Marichal T,Ohata K,Bedoret D,et al.DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity[J].Nat Med,2011, 17(8):996-1002.

[23]McKee AS,Burchill MA,Munks MW,et al. Host DNA released in response to aluminum adjuvant enhances MHC class II-mediated antigen presentation and prolongs CD4 T-cell interactions with dendritic cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(12): E1122-1131.

[24]Rose WA,Okragly AJ,Patel CN,et al.IL-33 released by alum is responsible for early cytokine production and has adjuvant properties[J].Sci Rep,2015,5:13146.

[25]Ramanathan VD,Badenoch-Jones P,Turk JL. Complement activation by aluminium and zirconium compounds[J].Immunology,1979,37(4): 881-888.

[26]Arvidsson S,Askendal A,Tengvall P.Blood plasma contact activation on silicon,titanium and aluminium[J].Biomaterials,2007,28 (7):1346-1354.

[27]Guven E,Duus K,Laursen I,et al.Aluminum hydroxide adjuvant differentially activates the three complement pathways with major involvement of the alternative pathway[J]. PLoS One,2013,8(9):e74445.

[28]Leroux-Roels I,Van der Wielen M,Kafeja F, et al.Humoral and cellular immune responses to split-virion H5N1 influenza vaccine in young and elderly adults[J].Vaccine, 2009,27(49):6918-6925.

[29]李鳳祥，趙愛華，張潔，等.BCG-CpG-DNA對重組HB-sAg免疫原性的影響[J].微生物學免疫學進展，2008，36(3)：10-14.

[30]Zhang D,Li H,Zhang Z,et al.Antibody responses induced by recombinant ALV-A gp85 protein vaccine combining with CpG-ODN adjuvant in breeder hens and the protection for their offspring against early infection[J]. Antiviral Res,2015,116:20-26.

[31]Gutierro I,Hernandez RM,Igartua M,et al. Size dependent immune response after subcutaneous,oral and intranasal administration of BSA loaded nanospheres[J].Vaccine,2002,21 (1-2):67-77.

[32]Kalkanidis M,Pietersz GA,Xiang SD,et al. Methods for nano-particle based vaccine formulation and evaluation of their immunogenicity[J].Methods,2006,40(1):20-29.

[33]Li X,Sloat BR,Yanasarn N,et al.Relationship between the size of nanoparticles and their adjuvant activity:data from a study with an improved experimental design[J].Eur J Pharm Biopharm,2011,78(1):107-116.

[34]Ruwona TB,Xu H,Li X,et al.Toward understanding the mechanism underlying the strong adjuvant activity of aluminum salt nanoparticles[J].Vaccine,2016,34(27):3059-3067.

[35]何萍，呂鳳林，陳月，等.納米鋁佐劑吸附HBsAg及其免疫學效應的研究[J].高等學校化學學報，2005，26（5）：886-888.

Update ofmechanisms ofaction for aluminum-based adjuvants

Wen Xiaobo,Zhang Lingling,Ran Xuhua
(College of Animal Science and Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319)

With the development of subunit vaccines,synthetic peptide vaccines and other noval vaccines,the varied adjuvants,including aluminum-based adjuvant,are required to modulate potent and desired immune response.However,mechanism of action for aluminum-based adjuvants, which can exclusively used in human world wide,is still not fully understood.This review mainly focuses on the relationship between characterisation of aluminum-based adjuvant and mechanism based on the recent data,in an attempt to facilitate the understanding and utilization of aluminum-based adjuvant in the generation of noval vaccines.

Adjuvant;Aluminum-based adjuvant;Mechanisms of action;Composite adjuvant; Nanoparticles

R392

A

1672-9692(2016)11-0047-06

2016-08-20

聞曉波（1977-），男，博士，副教授，研究方向：分子病毒學。

冉旭華（1978-），女，博士，副教授，研究方向：分子免疫學。

黑龍江省自然科學基金（QC2013C028，C2015042）；國家自然科學青年基金項目（31502098，31201909）；國家自然科學基金國際（地區）合作與交流項目（31310103031）。