肝源性潰瘍發病機制的研究進展

崔美蘭，閆會敏，葉立紅

(河北省石家莊市第五醫院，河北 石家莊 050021)

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肝源性潰瘍發病機制的研究進展

崔美蘭，閆會敏，葉立紅

(河北省石家莊市第五醫院，河北 石家莊 050021)

[關鍵詞]肝源性潰瘍；發病機制

肝源性潰瘍(hepatogenic ulcer，HU)是指肝硬化門靜脈高壓基礎上合并的胃(和)或十二指腸潰瘍，1946年由Jahn等提出其概念，是目前肝硬化門靜脈高壓患者上消化道出血3大主要原因之一，日益受到關注。 HU發生率目前國外報道為4.3%～52.17%[1-3]，國內報道為13.6%～46.3%[4-6]。 研究發現61%～77.5%的肝硬化HU患者無癥狀[7-8]。 HU因其臨床癥狀不典型而未能及時給予胃鏡檢查而延誤診斷及進一步治療。 本文就近年來國內外學者對HU發病機制研究進展予以綜述。

1門靜脈高壓

Manabe等(1977年)研究表明門靜脈高壓是肝硬化患者HU發生的獨立危險因子，合并門脈高壓性胃病的肝硬化患者HU的發生率(53.9%)顯著高于無門脈高壓性胃病的肝硬化患者(25%)[6]，HU的發生與食管靜脈曲張嚴重程度呈正相關[9]。 黃會芳等[10]觀察了大鼠肝硬化門靜脈高壓模型中胃竇黏膜組織病理學變化，發現胃黏膜毛細血管擴張、淤血、透明血栓形成, 黏膜下微靜脈擴張、迂曲、管壁變薄。門靜脈高壓時黏膜下動靜脈短路, 胃黏膜瘀血、水腫，胃黏膜有效血流量減少，流速減慢，血氧飽和度降低，黏膜細胞處于缺血、缺氧狀態繼而發生變性、壞死和脫落而導致潰瘍形成。

2肝功能損害

HU的發生率與肝功能損害程度有關，隨著肝功能損害的加重，Child-pugh分級的增高，HU的發生率隨之升高[6]，反映肝功能狀態及肝功能儲備能力的ICGR15值越高，HU的發生率也越高[11]。

2.1滅活激素能力降低肝硬化患者肝功能異常，肝臟對血中胃泌素的滅活能力降低，血中胃泌素水平升高，刺激壁細胞分泌胃酸，加重胃黏膜損害，導致潰瘍的發生。另外胃泌素可使幽門括約肌功能紊亂，十二指腸液反流入胃，加重胃黏膜的損傷，導致潰瘍的發生[12]。孫斌等[13]研究發現肝硬化HU患者血清胃動素濃度測定值顯著高于肝硬化非HU患者。肝硬化時肝臟對胃動素的滅活能力降低，加上門靜脈高壓側支循環的形成使部分胃動素不通過肝臟而直接進入血循環，所以肝硬化患者常伴有高胃動素血癥,抑制胃排空，胃內容物停留時間過長，刺激胃酸分泌，從而引起或加重胃黏膜炎癥或潰瘍[14]。

2.2合成功能降低肝硬化患者肝功能損害白蛋白合成減少，血漿白蛋白濃度降低，導致營養障礙，削弱了胃黏膜的修復能力和對損傷因素的抵御能力；維生素A合成減少，導致胃十二指腸黏膜上皮抵抗力下降。

3胃黏膜防御功能障礙

當胃黏膜防御因素減弱和/或攻擊因素增強時，胃黏膜完整性失去平衡而導致糜爛及潰瘍形成甚至出血。

3.1防御因素減弱肝硬化患者肝功能損害白蛋白及前列腺素合成減少，削弱了胃黏膜的修復能力和對損傷因素的抵御能力。表皮生長因子和前列腺素E2是胃黏膜重要的保護因子，通過抑制胃酸分泌，促進黏液及HCO3-的分泌，增加胃黏膜血液，加強胃黏膜適應性保護。研究發現肝硬化HU患者胃黏膜中表皮生長因子和前列腺素E2含量明顯低于肝硬化非HU患者，認為胃黏膜表皮生長因子、前列腺素E2等胃黏膜保護因子的減少而導致胃黏膜防御功能減弱是HU發病機制之一[15-16]。許苗等[17]的研究中發現肝硬化HU患者血漿及胃黏膜中生長抑素含量顯著高于肝硬化非HU患者。生長抑素可使胃的運動減慢，食物滯留時間延長，內臟血流減少，使胃黏膜抗損傷能力降低。研究發現肝硬化伴門脈高壓性胃病患者的血漿血管活性腸肽水平顯著高于無門脈高壓性胃病者[18]，肝硬化患者胃黏膜充血程度與胃、十二指腸黏膜血管活性腸肽含量呈正相關[19]。這可能是由于黏膜局部的血管活性腸肽升高，使黏膜下動一靜脈分流增加，減少胃黏膜血流量，從而降低胃黏膜的屏障功能所致。

3.2攻擊因素增強肝硬化患者激素代謝紊亂，血中促胃液分泌物如胃泌素、組胺、5-羥色胺等濃度升高，刺激壁細胞，從而使胃酸分泌亢進，攻擊因素增強，進一步加重了黏膜損害，以致胃黏膜糜爛形成潰瘍。門靜脈淤血大大削弱了黏膜防御因子的作用，反而增加了對胃酸、胃蛋白酶、膽汁、酒精等攻擊因子的敏感度，從而導致黏膜糜爛，加促潰瘍發生。

4內毒素血癥

肝硬化門靜脈高壓時，腸黏膜充血、水腫，腸壁通透性增加，內毒素的攝取增多；側支循環的建立與開放，來自腸道的內毒素，繞過肝臟，未經滅活，滲入體循環，肝臟單核巨噬細胞系統中Kupffer細胞功能受損，使肝臟清除內毒素的能力減弱及外周血內毒素滅活功能降低，從而生成內毒素血癥。內毒素可激活激肽系統，使血壓降低，組織供血不足而阻礙細胞的代謝，使胃黏膜抵抗力下降，導致糜爛、潰瘍形成。內毒素又是誘發內皮素-1分泌增加的主要因素[20]。內皮素-1由內皮細胞分泌，對肝硬化門靜脈高壓的形成及維持有一定作用[21]。內皮素-1升高使組織缺血，進一步造成門靜脈高壓和循環高動力狀態，加劇門靜脈淤血形成的惡性循環而導致黏膜糜爛、潰瘍[20,22]。

5幽門螺桿菌(H.pylori)感染

H.pylori感染是消化性潰瘍的主要病因，肝硬化HU患者H.pylori陽性率國內外報道為19.6%～72.4%[5-6,23-24]，但是HU發生與H.pylori的關系目前各家報道不一。Calvet等[25]及Vergara等[26]認為H.pylori感染是肝硬化患者消化性潰瘍發病的危險因子；肝源性十二指腸潰瘍與H.pylori關系密切而肝源性胃潰瘍與H.pylori的關系不密切[27-28]；H.pylori感染與肝硬化患者消化性潰瘍發病無明顯相關[2，29-32]。肝硬化門靜脈高壓癥患者特別是伴有靜脈曲張時胃內環境不適宜H.pylori的定植[30],而且肝硬化患者體內高水平的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6和IL-8等，可導致胃黏膜損傷而不適宜H.pylori的定植、感染[33]。

6乙、丙型肝炎病毒(HBV、HCV)

研究發現肝硬化患者胃黏膜中HBVAg及HCVAg表達明顯高于慢性肝炎患者，而且隨著病情加重，在胃黏膜的表達也隨之逐漸增多[34]。錢云松[35]的研究中發現乙肝肝硬化HU患者胃黏膜HBV陽性率及HBV DNA 定量明顯高于無潰瘍患者，提示HBV復制活躍，在胃黏膜表達越高，HU的發生率越高，兩者成正相關。 HBV的表達形成大量抗原抗體復合物沉積在微血管內皮細胞內，引起炎癥反應，削弱和破壞胃黏膜的屏障作用，造成胃黏膜完整性的破壞，從而加重胃黏膜損傷、形成潰瘍。

7小結

隨著人們對健康意識的提高和胃鏡檢查的普及，HU的檢出率處于上升趨勢。HU起病慢、病程長、臨床癥狀不典型、復發率高，應引起臨床醫生的重視。 HU的發病機制可能與門靜脈高壓、肝功能損害、胃黏膜防御功能障礙、內毒素血癥、H.pylori感染及HBV、HCV等因素相互影響、共同作用有關。 治療上應積極給予降低門靜脈壓力、改善肝功能、抑制胃酸及保護胃黏膜等綜合治療而促進HU的愈合。

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[收稿日期]2015-10-19

[中圖分類號]R573.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1252-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.038