反應精餾合成鳥嘌呤工藝的研究

孔 立，趙 瑩，程煥達，朱欽朋（.江蘇八巨藥業有限公司，江蘇鹽城 4555；.鹽城工學院，江蘇鹽城 405；3.）

反應精餾合成鳥嘌呤工藝的研究

孔 立1，趙 瑩2，程煥達1，朱欽朋1
（1.江蘇八巨藥業有限公司，江蘇鹽城 224555；2.鹽城工學院，江蘇鹽城 224051；3.）

在溶劑帶水反應精餾的條件下，2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸和甲酸鈉環合、再酸化成鳥嘌呤鹽酸鹽、精制得到鳥嘌呤，摩爾收率高達95%。

反應精餾帶水；2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽；鳥嘌呤

鳥嘌呤是重要的醫藥中間體，可用于合成一系列高效低毒的抗皰疹藥物，如：阿昔洛韋、泛昔洛韋等[1]。

1 目前鳥嘌呤成熟的工業化合成路線[2]

2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽（三氨物）和甲酸鈉在甲酸溶液中回流反應制得鳥嘌呤粗品，鳥嘌呤粗品經過酸溶、脫色、堿析得鳥嘌呤精品。該工藝具有明顯優點，操作簡單，但收率不高，由于反應體系中水分沒有辦法除去，不利于反應平衡正向進行，反應結束后，由于甲酸和水共沸，因此，蒸餾出來的甲酸含有水分無法套用，需加大量片堿中和處理，這樣既造成了環境污染，又增加了生產成本，不利于企業可持續發展。

反應精餾是化學反應和精餾過程耦合為一體的單元操作，具有自身顯著的優點[3-5]：

1）提高了反應物的轉化率和選擇性，有些情況下可使反應物的轉化率接近100。對于可逆反應，蒸餾操作把生成物從反應體系中移走，使化學反應不斷向正方向移動，加大了反應物的轉化率。

2）化學反應過程容易控制。操作系統壓力恒定，混合物的組成變化不大，則系統的溫度分布將基本保持不變，使化學反應速率因溫度的變化所受影響較小，也減小副反應發生的機率。

3）減少設備投資費用和操作費用，也減少能量消耗。由于化學反應和精餾操作在一個帶有反應釜的精餾塔中進行，所以不必進行二次蒸餾，減少了能量消耗。

4）設備緊湊，減少操作所需要占用的空間。

以三氨物和甲酸鈉在甲酸溶液中回流反應制備鳥嘌呤為例，反應過程中，加溶劑為共沸蒸餾的共沸劑，溶劑包括：苯、環己烷、正己烷、乙醚、甲基丙基酮等，該溶劑和水共沸，但不與甲酸共沸，通過精餾裝置分離甲酸+溶劑+水混合溶液，分離后，塔頂為溶劑和水，塔中為溶劑和水夾帶少量甲酸，塔底為三氨物+甲酸+甲酸鈉。采用溶劑（環己烷、苯等）為共沸劑，溶劑在共沸精餾裝置中循環使用，共沸精餾裝置可將甲酸含水量降至1%以下，因此，通過精餾不斷移走反應的生成物水，提高了反應的轉化率和收率。

2 合成反應路線簡述[2]

本文對該路線進行了改進，在帶有精餾塔的反應器中合成鳥嘌呤。

3 實驗部分

3.1 主要儀器與試劑

WRS-2A微機熔點儀，上海儀電物理光學儀器有限公司；LC-1260高效液相色譜儀，美國安捷倫公司。

三氨物（自制，含量≥98%）；甲酸（94%）鹽城市雅克化工助劑有限公司；甲酸鈉（98%）鹽城市雅克化工助劑有限公司；其余試劑為分析或化學純。

實驗儀器：三口燒瓶；攪拌器；分水器；填料精餾柱；低溫冷凍機。

3.2 實驗步驟

3.2.1 鳥嘌呤粗品（1）的制備

圖1 實驗裝置

在帶有強力攪拌的1 000mL燒瓶中加入80g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，300g94%甲酸，50g無水甲酸鈉，溶劑70mL，在攪拌下加熱回流反應15h，反應畢，減壓蒸餾甲酸和溶劑，蒸畢加水500mL，攪拌，抽濾，水洗得到鳥嘌呤粗品（直接用于下步反應）。

3.2.2 鳥嘌呤鹽酸鹽（3）的制備

將上步鳥嘌呤粗品加到1 000mL燒瓶中，加400mL水，100g31%鹽酸，在攪拌下升溫回流溶解，溶液澄清后加2g活性炭在105℃左右脫色30min，趁熱過濾，濾液冷卻到5～10℃結晶，抽濾，抽干得類白色的鳥嘌呤鹽酸鹽濕品（直接用于下步反應）

3.2.3 鳥嘌呤精品（1）的制備

在1 000ml的燒瓶中，加500mL去離子水，投入上步濕品鳥嘌呤鹽酸鹽，

攪拌升溫至50℃，滴加液堿，滴加過程中控溫50～55℃，滴至pH=7.5，然后再攪拌復測pH=7.5，否則補加液堿，滴畢，保溫15min，控溫50℃以上抽濾、水洗、抽干、烘干得鳥嘌呤精品48.0g，以2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽計摩爾收率95%，含量99.5%，mp＞300℃（文獻[1]：mp＞300℃）。IR光譜與對照品圖譜一致。

4 結論

在帶有精餾塔的反應器中合成鳥嘌呤，反應生成的水不斷地被共沸溶劑帶出體系，溶劑不斷回到塔釜帶水，使反應趨于完全，摩爾收率高達95%，比文獻[2]工藝收率提高了6%。反應結束后，蒸餾出來的甲酸和溶劑可循環套用，解決了目前鳥嘌呤工藝甲酸難套用的問題，降低了生產成本，保護了環境。

[1] 陳新，王穎.鳥嘌呤的化學合成[J].中國醫藥工業雜志，1992，23（1）：32-33.

[2] 陳文華，唐健國.鳥嘌呤的合成工藝改進[J].2011，39（24）：59-60.

[3] 晉正茂，王維德.反應精餾及其研究進展[J].化學工業與工程技術，2006，27（3）：10-12.

[4] 安振國，張曉杰，任萬忠.反應精餾技術的研究進展[J].化學工業與工程技術，2007，28（7）：14-17.

[5] 郭進寶.反應精餾技術的研究現狀及應用[J].精細化工中間體，2005，35（1）：26-30.

Improvement of Synthesis Process of Guanine

Kong Li，Zhao Ying，Cheng Huan-da，Zhu Qin-peng

Under the condition of water removal by reactive distillation，Guanine was cyclised with 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate and formic acid and sodium formate，form salt with hydrochloric acid，and refine with liquid sodium hydroxide.The over molar yield calculated on 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate was as high as 95%.

water removal by reactive distillation；2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate；guanine

TQ463

A< class="emphasis_bold">文章編號：1

1003-6490（2016）12-0061-02

2016-12-02

孔立（1973—），男，新疆石河子人，工程師，主要從事醫藥原料藥及中間體的研發及產業化工作。