D，L—萘普生合成原料新戊二醇回收工藝的研究

孔 立，趙 瑩，林 旭，王玉剛（.江蘇八巨藥業(yè)有限公司，江蘇鹽城 4555；.鹽城工學(xué)院，江蘇鹽城 405）

D，L—萘普生合成原料新戊二醇回收工藝的研究

孔 立1，趙 瑩2，林 旭1，王玉剛1
（1.江蘇八巨藥業(yè)有限公司，江蘇鹽城 224555；2.鹽城工學(xué)院，江蘇鹽城 224051）

在合成D，L-萘普生縮酮過程中，消耗大量原料新戊二醇，經(jīng)重排、水解后產(chǎn)生大量含有2，2—二甲基—3—溴丙醇的高COD廢水。研究了該廢水經(jīng)環(huán)氧化、水解回收新戊二醇的工藝，進(jìn)而降低生產(chǎn)成本，發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟(jì)助力環(huán)境保護(hù)。

新戊二醇；2，2—二甲基—3—溴丙醇；2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷；環(huán)氧化反應(yīng)；水解反應(yīng)

D，L-萘普生是生產(chǎn)萘普生和萘普生鈉原料藥的必須醫(yī)藥中間體，萘普生（Naproxen）又名甲氧異丙酸，為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。其抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用效果良好，不良反應(yīng)較小。目前已在世界上廣泛應(yīng)用，成為全球主要的解熱鎮(zhèn)痛藥和最暢銷的非處方藥之一。

1 合成D，L-萘普生路線簡述

江蘇八巨藥業(yè)有限公司采用丙酰萘工藝[1]，該工藝以萘甲醚為起始原料，經(jīng)過丙酰化、溴化、縮酮、重排、水解、加氫、酸化合成D，L-萘普生，該工藝中，采用氧化鋅催化下分子重排制備D，L—萘普生，要消耗大量新戊二醇原料。新戊二醇作為縮合劑參與縮酮反應(yīng)，后經(jīng)分子重排、水解后生成含2，2—二甲基—3—溴丙醇的水溶液，由于該水溶液雜質(zhì)多，成分復(fù)雜，直接水解合成新戊二醇的純度低，不能循環(huán)套用。采用環(huán)氧化法[2]對D，L—萘普生生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的含2，2—二甲基—3—溴丙醇的廢水進(jìn)行堿解環(huán)氧化生成2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷，然后酸解得到新戊二醇循環(huán)套用到縮酮反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)發(fā)展了循環(huán)經(jīng)濟(jì)，保護(hù)環(huán)境。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：重排物（自制，含量≥98%，）；2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷（自制，含量≥95%，）；氫氧化鈉分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；硫酸分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

實(shí)驗(yàn)儀器：三口燒瓶；磁力攪拌；填料精餾柱冷凝管；低溫冷凍機(jī)。

2.2 環(huán)氧化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)

在三口燒瓶中加入定量的氫氧化鈉溶液，攪拌回流，然后稱定量的重排物于滴液漏斗中，滴加重排物，同時(shí)收集蒸餾產(chǎn)物2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷，稱重分析計(jì)算收率。

2.2.1 結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)是在液堿中回流水解反應(yīng)，考察液堿用量、濃度和反應(yīng)時(shí)間三個(gè)影響因素。

2.2.1.1 氫氧化鈉用量對反應(yīng)的影響

在氫氧化鈉濃度40%條件下，考察不同摩爾比的氫氧化鈉用量對環(huán)氧化反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1：

從表1可以看出，隨著氫氧化鈉用量的增加，2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷的收率先增大后有所降低，用量過大，引起重排副反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)收率降低。因此，最優(yōu)的氫氧化鈉用量為n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1。

表1 氫氧化鈉用量對環(huán)氧化反應(yīng)的影響

2.2.1.2 氫氧化鈉濃度對反應(yīng)的影響

在n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1條件下，考察氫氧化鈉濃度對環(huán)氧化反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 氫氧化鈉濃度對環(huán)氧化反應(yīng)的影響

由表2可以看出，隨著氫氧化鈉濃度增加，環(huán)氧化反應(yīng)收率呈增加趨勢，先有較大增加隨后增加緩慢，但是濃度增加，相應(yīng)副反應(yīng)增加，使收率略有降低。因此，最優(yōu)的氫氧化鈉濃度為40%。

2.2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響

在氫氧化鈉濃度40%，n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對環(huán)氧化反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對環(huán)氧化反應(yīng)的影響

由表3可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，環(huán)氧化反應(yīng)收率呈增加趨勢，先有較大增加隨后增加緩慢，若增加時(shí)間太長，有副反應(yīng)產(chǎn)生反而使收率略有降低。因此，最優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間為回流反應(yīng)3h。

2.3 水解反應(yīng)實(shí)驗(yàn)

在三口燒瓶中加入定量的2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷和硫酸，攪拌回流，反應(yīng)結(jié)束后取樣分析計(jì)算新戊二醇回收收率。

2.3.1 結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)是在硫酸水溶液中回流水解反應(yīng)，考察硫酸濃度和反應(yīng)時(shí)間兩個(gè)影響因素。

2.3.1.1 硫酸濃度對反應(yīng)的影響

在2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷∶水=1∶5，回流水解時(shí)間6h條件下考察硫酸濃度對水解收率的影響，在硫酸濃度依次為0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%，酸解生成新戊二醇的收率依次為：58.10%、65.37%、74.58%、83.16%、85.28%、84.78%、83.62%。

從以上數(shù)據(jù)得出，隨著硫酸用量的增加，2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷的酸解收率先增大后有所降低，但當(dāng)硫酸濃度過大，引起副反應(yīng)產(chǎn)生，導(dǎo)致收率降低。因此，最優(yōu)的硫酸濃度為2.5%。

2.3.1.2 反應(yīng)時(shí)間對水解反應(yīng)的影響

在硫酸濃度2.5%，2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷∶水=1∶5的條件下，考察回流反應(yīng)時(shí)間對酸解反應(yīng)的影響，在反應(yīng)時(shí)間依次為2、3、4、5、6、7、8h，酸解生成新戊二醇的收率依次為：35.62%、56.13%、72.16%、80.27%、85.28%、84.97%、83.56%。

從以上數(shù)據(jù)得出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，水解反應(yīng)收率呈增加趨勢，先有較大增加隨后增加緩慢，若增加時(shí)間太長，有副反應(yīng)產(chǎn)生反而使收率略有降低。因此，最優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間為回流反應(yīng)6h。

3 結(jié)論

重排物經(jīng)氫氧化鈉水解生成2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)得出的最佳環(huán)氧化條件是：采用40%濃度的氫氧化鈉，用量為n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1，回流反應(yīng)3h。

通過對2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷水解制備新戊二醇反應(yīng)進(jìn)行的研究，實(shí)驗(yàn)得出的最佳酸解反應(yīng)條件是：采用2.5%濃度的硫酸，回流反應(yīng)6h。

[1] 陳芬兒，董恩蓮，等.D，L—萘普生重排合成的工藝研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1993，24（5）：193-195.

[2] 姜艷麗，劉義勇，呂志國.相轉(zhuǎn)移催化合成2，2—二甲基—1，3—環(huán)氧丙烷[J].青島科技大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2012，33（6）：579-586.

Recycle Neopentyl Glycol in the Process of Synthesis of D，L-naproxen

Kong Li，Zhao Ying，Lin Xu，Wang Yu-gang

Synthesis of D，L-naproxen via ketalization，neopentyl glycol consume a large amount of raw materials，through rearrangement，hydrolysis to produce a large number of containing 2，2-dimethyl-3-bromopropanol high COD waste water.Studied the wastewater via epoxidation，hydrolysis of recycle neopentyl glycol process，thereby lowering the production cost，developing circular economy power environmental protection.

Neopentyl glycol；2，2-dimethyl-3-bromopropanol；2，2-dimethyl-1，3-epoxypropane；epoxidatiom；hydrolysis

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

1003-6490（2016）12-0103-02

2016-12-23

孔立（1973—），男，新疆石河子人，工程師，主要從事醫(yī)藥原料藥及中間體的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化工作。