血栓性微血管病的診療新進展

艾奇，喬麗津

(天津市兒童醫院血液科，天津 300074)

血栓性微血管病的診療新進展

艾奇，喬麗津

(天津市兒童醫院血液科，天津 300074)

血栓性微血管病(TMA)是微血管內血栓形成、血液灌注受阻所導致的器官和組織受損的一組相關疾病，主要分為溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)兩種類型。近年來關于TMA領域的研究取得了飛速進展，發現了新的遺傳病因和自身免疫形式。HUS和TTP有共同的發病機制和相似的病理生理表現，但兩者又各自有其獨特的特征，對其發病機制的新的發現將有助于提供新的治療靶點。

血栓性微血管??；溶血尿毒癥性綜合征；血栓性血小板減少性紫癜；補體

血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathies，TMA)代表因微血管內血栓形成導致器官和組織功能受損的一組疾病，其發病是遺傳與后天獲得性因素共同參與的。目前TMA主要分為2個亞型：溶血尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome，HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，它們分別由不同的基因突變和靶向不同的血漿蛋白的自身抗體所導致[1]。因此，這兩種疾病既有共同的病理生理學表現，又各自有其獨特的特征。

1 溶血性尿毒綜合征

溶血性尿毒綜合征(HUS)由Gasser等[2]首次提出，主要表現為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和急性腎衰。根據其發病機制和臨床表現將HUS分為3個亞型：典型HUS、非典型HUS和自身免疫性DEAP-HUS[3]。

1.1 典型溶血性尿毒綜合征 典型溶血尿毒綜合征主要見于兒童，多與腹瀉相關，因此稱為D+HUS。主要為產志賀毒素的腸出血性大腸桿菌(EHEC)導致的細菌性腸炎，其中E.coli 0175:H7為主要致病原。除此之外，肺炎鏈球菌等其他病原感染也可以導致典型HUS[4]。腸出血性大腸桿菌產生的志賀或志賀樣毒素與肺炎鏈球菌分泌的神經氨酸酶具有相同的致病機理。EHEC主要是通過污染的食物如未經過充分烹調的肉和蔬菜或未經高溫消毒的牛奶感染，其次，人與人之間相互接觸也可以傳播病原。這種經典的HUS經過治療預后相對較好，血漿治療和精心的護理大大降低了死亡率，改善了患者的狀態。盡管流行病學隨訪結果顯示疾病仍有可能進展，并且腎損傷是其常見表現，但整體預后較好。EHEC經口感染后與腸道黏膜結合，志賀毒素誘導趨化因子表達，后者使循環中的中性粒細胞遷移到腸道。如從血液途徑感染，毒素會與中性粒細胞結合后轉運至靶器官腎臟[5]。志賀毒素為模式化結構，含有一個33 kD的亞基和5個7.7 kD的β亞基。β亞基與表達在腎小球、內皮細胞、系膜細胞和小管細胞表面特異的糖脂和Gb3受體結合。這些靶細胞和組織的損傷與Gb3受體表達上調有關[6]。志賀毒素亞基可以被蛋白水解修飾，在翻譯水平上抑制蛋白合成，誘導靶細胞凋亡。結果，腎臟內皮細胞損傷可以導致血栓形成。除此之外，志賀毒素可以作為補體調節因子行使其新的調節效應。也可以與補體抑制因子H結合從而改變其調節功能。

1.2 非典型溶血性尿毒綜合征 約10%的HUS為非典型溶血尿毒(aHUS)。與典型HUS不同，aHUS主要見于大于20歲的成年人，預后較差，超過50%的患者會出現終末腎，死亡率高達25%[7]。最近有文獻報道aHUS也可能由感染觸發，百日咳桿菌和水痘均有可能[8]。aHUS既可以散發，也可以呈家族聚集性，大約20%病例具有家族遺傳背景，與補體基因的特定突變有關。補體旁路激活途徑中的主要調解因子-補體因子H的先天缺陷與aHUS相關。與此同時發現100多種H因子基因的突變與aHUS相關。H因子在C3轉化酶水平上控制補體的活化，它通過與補體因子B競爭和C3b結合，作為絲氨酸蛋白酶補體因子I的輔助因子使新形成的C3b分子失活或者促進C3轉化酶的解離[9]。H因子的主要補體調解功能位于蛋白N端，其C端也可以與C3b結合。多數aHUS相關的因子H的突變已被鑒定，位于C端，導致因子H的結合能力下降。H因子基因突變同時也影響了編碼其他補體調節因子的基因，如因子I、MCP/CD46、凝血調節蛋白和旁路途徑C3轉化酶的另外兩種主要成分。這些導致C3轉化酶不適當活化，進而導致隨后的病理生理表現。最近在aHUS中發現補體與凝血系統之間新的聯系[10]。在散發與家族性aHUS患者中發現編碼血栓調節蛋白的基因突變。血栓調節蛋白是血液凝固的中心調節因子，它控制和調節血栓素的活性、促進C3a和C5a的失活。血栓調節蛋白與補體旁路調節因子H結合，并調節經典通路的C4BP。大約5%的aHUS患者由血栓調節蛋白基因突變引起。一組217個aHUS患者的隨訪資料顯示，疾病發病年齡越低，越不容易出現腎損傷，死亡率越低。

1.3 自身免疫性HUS：DEAP-HUS DEAP-HUS (CFHR缺陷和自身抗體陽性)主要分為兩種：自身抗體陽性和遺傳缺陷，在CFHR基因決定簇大片段染色體缺失，其中包括基因CFHR1和CFHR3。大多數DEAP-HUS患者6～16歲，它是不同于aHUS的新的疾病實體。DEAP-HUS大約占HUS患者的10%。多數疾病相關自身抗體與因子H的C端結合，降低了其與C3b和細胞表面的結合能力。因此，DEAP-HUS的自身抗體與aHUS因子F的C端突變非常相似。這兩者都是因子F的C端識別功能受損，使補體過度活化，導致炎癥、細胞損傷和血小板活化。對DEAP-HUS的遺傳分析顯示大多數患者都有一段85 kb的染色體缺失，這段缺失的染色體包括CFHR1和CFHR3基因，并且患者會出現自身抗體[11]。以此為基礎，DEAP-HUS患者為一種新的疾病形式需要新的治療方法。對多數患者，靶向B細胞的抗體和血漿置換聯合免疫抑制劑治療可降低自身抗體滴度。這些治療方法改善了DEAP-HUS患者的病情。

1.4 遺傳因素 遺傳分析發現50%～65%的aHUS患者是補體基因突變，如調節因子F、因子I、MCP (CD46)以及C3和因子B，后兩者形成補體旁路激活途徑中的中心轉換酶C3bBb。此外，CFHR1和CFHR3基因的缺失以及雜合的F蛋白也與HUS相關。膜增殖性腎小球腎炎(Membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)也與因子F基因突變有關[12]，因此，盡管這兩種疾病臨床表現差異較大，但認為它們可能具有相似的遺傳背景。突變的補體基因在不同水平上影響了補體的活化和調節，進而導致HUS或MPGN，HUS和MPGN可能為共同發病機制導致的不同結果。

1.5 HUS的治療 HUS的治療遵循歐洲或英國聯盟制定的指導方針[13]。但目前迫切需要新的治療方法。補體過度活化產生炎性過敏毒素C5a，并形成補體攻膜復合物。因此靶向和抑制C5轉換酶是一種新的治療方向。在過去幾年出現了治療性抗體和融合蛋白，并已用于HUS治療[14]。如依庫麗單抗，靶向C5的人源化抗體，為控制補體活化的候選治療。靶向補體級聯反應是一種前景看好的治療方法。另外正在發展新的治療化合物，其中TT30是一種非常有效的補體旁路抑制劑。但補體抑制劑治療可能會增加患者感染的風險，尤其是腦膜炎球菌感染，因此推薦治療前預先注射疫苗。

2 血栓性血小板減少性紫癜

2.1 血栓性血小板減少性紫癜相關基礎與臨床 血栓性血小板減少性紫癜(TTP)在1924年首次被作為TMA的一種形式提出，主要見于青少年和成人，女性較男性發病率高[15]。TTP會累及神經系統，也會出現腎功能異常。免疫組化分析顯示來源于TTP的微血栓主要由血小板、vWF和低分子量的纖維和纖維原組成。vWF是一種超大von Willebrand聚合物，在血循環中被蛋白裂解加工成小分子量亞體。在剪切應激下，超大von Willebrand聚合物對血小板有較高的親和力，而經過加工產生的小分子量亞體則不能結合到血小板表面。有研究發現特發性、非家族性TTP患者含有蛋白酶抑制性抗體，抑制超大分子量vWF的解離，使之與血小板結合。此外，發現家族性TTP患者存在ADAMTS13基因缺陷。ADAMTS13基因是一種金屬蛋白酶，它能剪切超大分子量vWF。

2.2 TTP治療靶點 特發性TTP含有IgG型自身抗體，抗體滴度在疾病期和緩解期不同，它能與ADAMTS13基因的活化區域結合，阻斷超大von Willebrand聚合物的裂解[16-17]。因此特發性TTP是一種自身免疫性疾病。這一概念提供了治療靶點，用B細胞抗體-利妥昔單抗來治療TTP。利妥昔單抗已成功的用于好幾例患者，使循環中漿細胞數量和自身抗體滴度下降。

3 TMA的共同特征和新的治療方法

血小板在TMA中起主要作用。來源于D+HUS的微血栓含有纖維蛋白原和血栓素，vWF含量較少。而TTP患者的血栓主要是vWF。志賀毒素是由EHEC產生的一種毒力因子，它能導致血小板和白細胞復合物形成，誘導組織因子釋放。志賀毒素還誘導C3在血小板單核細胞和血小板-中性粒細胞上沉積，促進補體活化，進而使C9沉積和TCC形成，有助于血栓形成。

TMA的自身抗體產生機制尚不明確，TMA相關自身抗體的產生是否與常見自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)相同或相似呢？SLE對自身抗原反應產生相應的自身抗體。理解B細胞刺激和活化缺陷如何導致自身抗體的產生也是治療的關鍵。利妥昔單抗與B細胞表面特異性標志CD20結合，清除B細胞池，從而達到治療目的。

近年來，對原發性TMA的研究取得快速進展，關于發病機制的新的發現為特異性治療提供了靶點。這些治療的應用降低了死亡率，但也揭示了以前沒有發現的遠期并發癥。這些進展加速了我們對原發性TMA的理解。

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2015-04-17)

艾奇。E-mail：aiqiemail@163.com