慢性中性粒細胞白血病27例臨床分析

姜展朋，劉雪凱，辛勤，柏明見

(北京市航天中心醫院檢驗科，北京 100049)

慢性中性粒細胞白血病27例臨床分析

姜展朋，劉雪凱，辛勤，柏明見

(北京市航天中心醫院檢驗科，北京 100049)

目的 探討慢性中性粒細胞白血病(CNL)的診斷、治療和預后。方法回顧性分析1985-2015年我院收治的27例CNL患者的實驗室特點、治療方法和預后。結果27例CNL患者血液中中性粒細胞持續增多，平均40.7×109/L，骨髓粒細胞系增生并以成熟中性粒細胞為主，桿狀核粒細胞占(21.1±8.0)%，分葉核粒細胞占(44.4± 17.1)%，中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)積分增高平均235.0分，絕大多數患者骨髓紅細胞系統明顯受抑；25例患者使用馬利蘭或羥基脲治療后癥狀有所改善、脾臟縮小及血液中白細胞數下降；2例療效不佳，仍然有中性粒細胞增多及脾腫大。結論CNL是一種罕見類型的慢性白血病，以骨髓成熟中性粒細胞浸潤為特點，化療和酶抑制劑等療法對其有一定作用。

慢性中性粒細胞白血病；診斷；治療；預后

慢性中性粒細胞白血病(Chronic neutrophilic leukemia，CNL)是一種非常罕見的白血病，以外周血中性粒細胞持續增多，骨髓中性粒細胞浸潤和肝脾腫大為主要特征。2008年WHO造血系統和淋巴細胞腫瘤分類標準中已將CNL歸為慢性骨髓增殖性腫瘤[1-2]。目前，業內對其缺乏統一的認識，也沒有有效治療措施，且本病極易與類白血病反應、慢性髓細胞白血病(CML)、骨髓纖維化和其他骨髓增殖性疾病混淆，易造成誤診誤治，應特別注意鑒別。為了提高對本病更深入的認識，本文對我院1985-2015年診斷的CNL共27例進行綜合分析如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院1985-2015年確診的27例CNL患者，其中男性17例，女性10例，男:女為1.7:1，年齡31～73歲，中位年齡56歲。體格檢查：27例均有脾臟腫大，20例患者肝臟腫大。臨床癥狀：乏力26例，低熱10例，輕度貧血4例，皮膚瘙癢和關節疼痛1例。

1.2 檢測方法 (1)血細胞分析儀分析外周血標本：每日測定標本前進行質控。質控合格后測定實驗標本，包括全血細胞計數和白細胞分類。(2)外周血涂片：每份標本同時制作兩張血涂片，瑞氏染色并編號。由實驗人員顯微鏡分類計數100個有核細胞，將細胞種類及個數記錄于表格中。(3)骨髓象檢查：每份標本同時制作兩張骨髓涂片，瑞氏染色并編號。由實驗人員顯微鏡分類計數200個有核細胞，將骨髓有核細胞種類及個數記錄于表格中。(4)中性粒細胞堿性磷酸酶積分檢測：患者外周血涂片經堿性磷酸酶染色后，在油鏡下，連續觀察100個成熟中性粒細胞，記錄其陽性反應細胞所占的百分率即為陽性率；并對所有陽性反應細胞逐個按其反應強度作出+～++++的分級，將各級所占的百分率乘以級數，然后相加，即為積分值。(5)骨髓病理學檢查：16例骨髓標本送病理科檢測。(6)染色體及基因檢查：12例骨髓標本送中心實驗室檢測。

1.3 治療方法 21例CNL患者采用羥基脲化療，用量1～3 g/d。2例患者羥基脲聯合干擾素治療，白細胞下降后單用于擾素維持治療，300萬U，肌肉注射，隔日1次。4例患者單用馬利蘭化療，劑量2～4 mg/d。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，外周血及骨髓象結果若符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示；若不符合正態分布，用中位數和四分位數[M(P25～P75)]表示。

2 結果

2.1 外周血標本及外周血涂片檢查 白細胞總數升高(25.7～58.9)×109/L，平均40.7×109/L，多有毒性顆粒和空泡變性，未見原始粒細胞，成熟分葉核百分比增高為(84.4±6.1)%。紅細胞數基本正常，平均(3.8± 1.5)×1012/L，部分患者有輕度貧血，血紅蛋白平均值為(111.8±37.2)g/L。血小板正常或輕度增高，中位數為293.0×109/L，四分位數為(150.0～369.0)×109/L。

2.2 骨髓象檢查 骨髓增生程度為多數患者骨髓增生明顯活躍(20例)，少部分患者增生極度活躍(6例)，個別患者增生活躍(1例)。粒/紅比值平均為14.3/1。粒細胞系中以成熟中性粒細胞為主，桿狀核粒細胞占(21.1±8.0)%，分葉核粒細胞占(44.4±17.1)%；幼稚粒細胞所占比例下降，原始粒細胞占0～1.0%，平均0.5%，早幼粒細胞占0～4.0%，平均1.0%，中幼粒細胞占3.0%～15.0%，平均5.0%，晚幼粒細胞占3.0%～11.0%，平均6.5%。紅細胞系統明顯受抑，未見原幼紅細胞及早幼紅細胞，中幼紅細胞占1.0%～5.0%，平均2.5%，晚幼紅細胞占1.0%～4.0%，平均2.0%。

2.3 中性粒細胞堿性磷酸酶積分檢測 ≥300分(12例)、200～300分(7例)、120～200分(8例)。用中位數和四分位數[M(P25～P75)]表示為235(182～315)。

2.4 骨髓病理學檢查 16例患者做了骨髓病理學檢查，均顯示單純中性成熟粒細胞增生，4例出現輕度骨髓纖維化。

2.5 染色體及基因檢查 12例患者做此檢查，均為正常染色體核型，Ph染色體及BCR/ABL融合基因均陰性。

2.6 臨床轉歸 19例CNL患者采用羥基脲化療初期有效，可以控制中性粒細胞增多和肝脾腫大，2例患者采用羥基脲化療療效不佳，不能有效控制臨床癥狀。2例羥基脲聯合干擾素治療患者長期臨床緩解。4例單用馬利蘭化療患者，初期有效控制癥狀。

3 討 論

慢性中性粒細胞白血病非常罕見，業內一直對本病存在爭議，直到2001年WHO確認診斷分型，將其歸入骨髓增殖性疾病(腫瘤)，2008年，WHO重新修訂了本病的診斷分型標準如下：(1)外周血白細胞≥25×109/L，中性分葉核和桿狀核細胞＞80%；未成熟粒細胞(包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒)＜10%；原始粒細胞＜1%。(2)骨髓穿刺活檢：中性粒細胞數量和百分數增高；骨髓原始粒細胞＜5%有核細胞；成熟中性粒細胞形態正常，無病態造血，無單核細胞、嗜酸嗜堿細胞增多；巨核細胞正常或左移，可有小巨核細胞網狀纖維組織無顯著增生。(3)肝脾腫大。(4)無生理性中性粒細胞增多的證據：無感染或炎性反應過程；無隱匿性腫瘤，如果存在，需證明有髓系細胞克隆。(5)無Ph染色體或BCR/ ABL1融合基因。(6)無PDGFRA、PDGFRB、或FGFR1等基因重組。(7)無其他骨髓增殖性疾病證據：無真性紅細胞增多癥、特發性血小板增多癥和原發性骨髓纖維化。(8)無骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPN)和/或MDS/MPN的證據，無粒細胞發育不良；其他髓系細胞無發育異常；單核細胞＜1×109/L。

CNL大多發生在50歲以上的中老年人，男性略高于女性；本病起病隱匿，主要表現為乏力、低熱、輕度貧血，消瘦；肝脾腫大，以脾腫大尤為顯著。實驗室檢查：白細胞計數明顯增多，多在(25～50)×109/L。分類以中性成熟粒細胞占絕大多數，可達90%以上。很少出現中晚幼粒細胞，表現為不同程度的病態造血，如顆粒增多空泡變性等。中性成熟粒細胞堿性磷酸酶(NAP)活性增強。骨髓檢查：增生明顯活躍，粒紅比例增高，以中性成熟粒細胞為主，幼稚粒細胞比例不高；嗜酸和嗜堿性粒細胞不增高；紅系不同程度受抑；血小板正常或增多。病理學改變：中性成熟粒細胞明顯浸潤肝、脾、淋巴結、腎臟等臟器組織[3-4]。本病易與類白血病反應、CML、骨髓纖維化和骨髓增殖性疾病等混淆，應注意鑒別。

與慢性粒細胞白血病(CML)鑒別：(1)CNL僅限于中性成熟粒細胞增殖，且胞質中多有毒性顆粒及空泡等病態該病。且嗜酸、嗜堿性粒細胞不增加。而CML主要為幼稚和成熟粒細胞增多，大多細胞顆粒稀少[5]，常見嗜酸和嗜堿性粒細胞增多。(2)CML成熟中性粒細胞NAP活性明顯降低或缺乏，CNL明顯增高。(3)CML患者BCR/ABL融合基因陽性，而CNL則不會。(4)CML患者部分會出現骨髓巨核細胞增生，CNL多數不會出現。

與類白血病或感染反應的鑒別：CNL易與類白血病反應相混淆，初期明確診斷較多困難。但類白血病反應通常有原發病如嚴重感染或惡性腫瘤的臨床表現。去除病因后癥狀可明顯好轉，以此可作為兩者的鑒別。

與骨髓纖維化的鑒別：CNL骨髓干抽或纖維化，中性成熟粒細胞臟器浸潤，無髓外造血現象。骨髓纖維化增生低下，正常骨髓成分被纖維組織取代。有髓外造血現象。CNL輕度纖維增生改變，但不足以診斷為骨髓纖維化。

鑒于報道CNL頻繁伴發于多發性骨髓瘤，應該在骨髓片中尋找漿細胞瘤的證據。如果漿細胞異常存在，在診斷CNL之前應該有細胞遺傳學和分子技術支持的中性粒細胞系克隆性證據。由于中性細胞在組織浸潤而引起肝脾腫大，浸潤主要局限于紅髓；在肝臟中，血竇、匯管區或兩者都可能被浸潤。CNL診斷標準多為排除性，當把其他原因都排除后才要考慮是否為血液系統疾病。病理學檢查也非金標準，所以未來CNL的診斷更應全方面、更細致的排除診斷。

2013年Maxson等[6]發現了CSF3R的突變，使得CNL從排除性診斷進入到了前瞻性的診斷時代。文章報道12例CNL患者均存在CSF3R突變，主要為CSF3R T618I突變(10/12)，且突變專一的出現在CNL患者，其余骨髓增殖性疾病如aCML、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)等均未發現。這意味著CNL很可能是由CSF3R特異性體細胞突變導致，因此，CSF3R T618I成為了CNL敏感而特異的分子標志[7]。

在治療方面，一般認為有明顯臨床癥狀時可采用化療。羥基脲和馬利蘭是常用的化療藥物。羥基脲治療后肝脾明顯縮小，白細胞明顯下降，將白細胞和血小板控制在正常范圍內。羥基脲的優點是作用較馬利蘭快，很少引起繼發性再生障礙性貧血，毒副作用可耐受，不會危及生命。同時用干擾素治療有一定的療效[8]。異基因造血干細胞移植有望根治本病。其他的新的治療手段包括伊馬替尼、JAK或SRC激酶抑制劑等已經有報告獲得一定療效[9-16]，這些新的治療手段將有望真正改變CNL患者的預后。

而最新研究顯示，CNL預后較不良，中位生存期約兩年，最常見的死亡原因是顱內出血、向急性髓系白血病轉化以及化學治療或移植相關的不良反應[17-18]，具有異質性。本病還可與其他骨髓增殖性疾病如骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、血小板增多癥等互相轉化或合并存在。

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Clinical study of 27 cases of chronic neutrophilic leukemia.

JIANG Zhan-peng,LIU Xue-kai,XIN Qin,BAI Ming-jian. Department of Clinical Laboratory,Hospital of Aerospace Center of Beijing,Beijing 100049,CHINA

ObjectiveTo evaluate the diagnosis,treatment and prognosis of chronic neutrophilic leukemia (CNL).MethodsThe laboratory features,methods of treatment and prognosis in 27 patients with CNL were retrospectively analyzed between 1985-2015.ResultsAll patients demonstrated sustained neutrophilia in the blood,with an average of 40.7×109/L.Marrow examination showed mature neutrophil proliferation,with rod-shaped neutrophils accounting for(21.1±8.0)%and segmented neutrophils for(44.4±17.1)%.Neutrophil alkaline phosphatase(NAP)activity was increased as an average of 235.0.Bone marrow erythroid system was significantly inhibited in the majority of patients. Twenty-five patients responded to therapy by busulfan or hydroxyurea with control of leukocytosis and reduction in splenomegaly.The curative effects of the other two cases were poor,and they still had sustained neutrophilia and splenomegaly.ConclusionCNL was a rare type of chronic leukemia with characteristics of mature neutrophils infiltration in bone marrow.The therapies of chemotherapy and enzyme inhibitors may play a role in CNL.

Chronic neutrophilic leukemia;Diagnoses;Treatment;Prognosis

R733.72

B

1003—6350（2016）11—1853—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.043

2015-11-26)

姜展朋。E-mail：15101129780@163.com